El Gobierno Sánchez destruye y borra un informe COVID 19 de la OMS del «31 de diciembre de 2019»

Redacción – Pillan al Gobierno socialcomunista del presidente Pedro Sánchez (Partido Socialista Obrero Español -PSOE-) y vicepresidente Pablo Iglesias (Unidas Podemos) destruyendo y borrando del sitio web del Ministerio de Sanidad de Salvador Illa Roca (PSC-PSOE) el «Informe Técnico sobre la enfermedad por coronavirus (COVID-19). Actualización; 6 de marzo 2020, de la Organización Mundial de la Salud  (OMS)”, según consta sobre dicho documento que hemos podido recuperar y que lo reproduciremos íntegramente más abajo. ¿Qué tiene este documento? ¿Por qué el Gobierno Sánchez-Iglesias no quiere que el pueblo conozca este documento que sus llamados expertos con nombre y apellidos han firmado en la actualización del 6 de abril de 2020? ¿Cuál es el problema? Simplemente porque hay fechas. El Gobierno ya no puede engañar al pueblo que no sabía nada y que no fue avisado a tiempo. ya saben ustedes que hasta ahora solo se sabía la emergencia mundial declarada por la OMS el 30 de enero de 2019 pero, con este documento del Ministerio de Sanidad, borrado por este régimen “criminal” socialcomunista ya se puede confirmar que  Sánchez e Iglesias tenían el aviso del COVID 19 desde el 31 de diciembre de 2019 pero, ocultaron la información. Además, con este documento, se sabe los nombres y apellidos de los responsables, en segundo plano, de la gestión catastrófica del COVID 19 de este Gobierno neocomunista. Al buscar con enlace de la información publicada el 6 de abril de 2020 por el Gobierno Sánchez-Iglesias, esto es lo que aparece al pueblo español «Error 404. Página no encontrada en el portal del Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social. Puede que la ruta de la página o documento solicitado haya cambiado o ya no exista. Sugerencias: Le sugerimos que pruebe a utilizar una de las siguientes opciones: Buscador federado del Ministerio, situado en la parte superior derecha de la página o mediante este enlace. Dirígase a la página principal del sitio web y navegue a través de la información relacionada que solicita, para ello, pulse sobre el logo del MSCBS situado en la parte superior. Utilice la barra de acceso a las secciones principales del portal, situada en la zona superior de la página. Pulse sobre las flechas de navegación del navegador web para volver a la página anterior. © Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social. Guia de navegación Aviso legal Accesibilidad Mapa Web Contactar». Como veis, en ningún momento explica porque ha borrado la información aunque sepa este Gobierno Sánchez-Iglesias que es una obligación dar un motivo por la destrucción o eliminación de un documento o rectificación de un documento ya publicado, simplemente porque millones de seres humanos hubieran creído a la información. Barcelona (España), lunes 18 de mayo de 2020.

El documento

«Ministerio de Sanidad del Gobierno de España

Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias

Informe Técnico

Enfermedad por coronavirus (COVID-19).

Actualización; 6 de marzo 2020

Informe Técnico Coronavirus 6 de Marzo

Resumen de la situación y aportaciones de esta actualización

El 31 de diciembre de 2019, la Comisión Municipal de Salud y Sanidad de Wuhan (provincia de Hubei, China) informó a la Organización Mundial de la Salud sobre un grupo de 27 casos de neumonía de etiología desconocida, con una exposición común a un mercado mayorista de marisco, pescado y aonimales vivos en la ciudad de Wuhan, incluyendo siete casos graves. El agente causante de esta neumonía fue identificado como un nuevo virus de la familia Coronaviridae que posteriormente se ha denominado SARS-CoV-2. El cuadro clínico asociado a este virus se ha denominado COVID-19.

SECRETARIA GENERAL DE SANIDAD Y CONSUMO

DIRECCIÓN GENERAL DE SALUD PÚBLICA, CALIDAD E INNOVACIÓN

Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias

INFORME TÉCNICO

Enfermedad por coronavirus, COVID-19

Actualización; 6 de marzo 2020*

Resumen de la situación y aportaciones de esta actualización

El 31 de diciembre de 2019, la Comisión Municipal de Salud y Sanidad de Wuhan (provincia de Hubei, China) informó a la Organización Mundial de la Salud sobre un grupo de 27 casos de neumonía de etiología desconocida, con una exposición común a un mercado mayorista de marisco, pescado y animales vivos en la ciudad de Wuhan, incluyendo siete casos graves. El agente causante de esta neumonía fue identificado como un nuevo virus de la familia Coronaviridae que posteriormente se ha denominado SARS-CoV-2. El cuadro clínico asociado a este virus se ha denominado COVID-19.

Desde el inicio de la epidemia la fecha de este informe se han detectado más de 95.000 casos, de los cuales más de 10.000 se han detectado fuera de China y el número de fallecidos a nivel global asciende a más de 3.300 fallecidos.

La emergencia de un virus hasta ahora desconocido hace que las primeras medidas se deban tomar en función del conocimiento científico existente con virus y situaciones similares y el principio de precaución. La evolución de los acontecimientos y el esfuerzo conjunto de la comunidad científica mundial, han generado gran cantidad de información que se irá modificando en función de las nuevas evidencias. Este documento pretende hacer un resumen analítico de la evidencia científica disponible hasta el momento en torno a la epidemiología, características microbiológicas y clínicas del COVID-19.

En esta actualización se añaden los hallazgos de la misión de expertos de la OMS a China, las investigaciones derivadas de situaciones epidemiológicas especiales como la del brote ocurrido en el crucero “Diamond Princes”, la experiencia clínica y análisis de la mortalidad de las series de casos más largas, los avances acerca del conocimiento del virus y el desarrollo de vacunas

EVALUACIÓN RÁPIDA DE RIESGO SARS-CoV-2; COVID-19

Este informe ha sido actualizado por:

Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias (CCAES) en orden alfabético:

Eva Fernández Bretón 1, Lucía García-San Miguel Rodríguez-Alarcón, Susana Monge Corella, Lina Parra Ramírez2, Óscar Pérez Olaso, Angélica Ortega Torres1, Lidia Redondo Bravo2, Adriana Román Vidal1, Ma José Sierra Moros, Fernando Simón Soria, Berta Suárez Rodríguez.

1 Médica Interna Residente de Medicina Preventiva y Salud Pública; 2Técnico/a superior de apoyo, contratado por Tragsatec a través de encomienda del Ministerio de Sanidad.

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios

Agustín Portela Moreira

*versión 2; 9 de marzo 2020, con algunos datos corregidos (intervalo serial medio en la página 6, transmisión de paciente asintomática en Alemania en la página 7, distribución por edad y sexo en la página 8)

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EVALUACIÓN RÁPIDA DE RIESGO SARS-CoV-2; COVID-19

Índice

Resumen de la situación y aportaciones de esta actualización ……………………………………………………….. 1 Información epidemiológica ………………………………………………………………………………………………………. 5 Descripción epidemiológica ……………………………………………………………………………………………………. 5 Fuente de infección……………………………………………………………………………………………………………….. 5 Transmisión ………………………………………………………………………………………………………………………….. 5 Mecanismo de transmisión animal-humano …………………………………………………………………………. 5 Mecanismo de transmisión humano-humano ……………………………………………………………………….. 6 Periodo de incubación e intervalo serial ……………………………………………………………………………….. 6 Duración de la enfermedad…………………………………………………………………………………………………. 6 Número básico de reproducción y tasa de ataque secundaria…………………………………………………. 6 Transmisión comunitaria y en centros sanitarios …………………………………………………………………… 7 Transmisión a partir de casos asintomáticos …………………………………………………………………………. 7 Carga viral en muestras clínicas …………………………………………………………………………………………… 8 Distribución por edad y sexo…………………………………………………………………………………………………… 8 Gravedad y letalidad ……………………………………………………………………………………………………………… 8 Información microbiológica ……………………………………………………………………………………………………….. 9 Características generales de los coronavirus …………………………………………………………………………….. 9 Características del SARS-CoV-2 y estudios filogenéticos …………………………………………………………….. 9 Pruebas diagnósticas desarrolladas ……………………………………………………………………………………….. 10 Información sobre la enfermedad …………………………………………………………………………………………….. 11 Casos asintomáticos …………………………………………………………………………………………………………….. 11 Sintomatología y evolución clínica …………………………………………………………………………………………. 11 Características de los casos hospitalizados ………………………………………………………………………….. 11 Información acerca de los casos pediátricos………………………………………………………………………… 12 Información acerca de COVID-19 en mujeres embarazadas…………………………………………………… 14 Gravedad y complicaciones…………………………………………………………………………………………………… 15

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EVALUACIÓN RÁPIDA DE RIESGO SARS-CoV-2; COVID-19

Letalidad …………………………………………………………………………………………………………………………….. 16 Tratamiento………………………………………………………………………………………………………………………… 17 Directrices generales de tratamiento …………………………………………………………………………………. 17 Tratamientos específicos en estudio…………………………………………………………………………………… 17 Desarrollo de vacunas frente al SARS-CoV-2 …………………………………………………………………………… 19 Bibliografía …………………………………………………………………………………………………………………………….. 21

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EVALUACIÓN RÁPIDA DE RIESGO SARS-CoV-2; COVID-19

Información epidemiológica

Descripción epidemiológica

El 31 de diciembre de 2019, la Comisión Municipal de Salud y Sanidad de Wuhan (provincia de Hubei, China) informó sobre un grupo de 27 casos de neumonía de etiología desconocida, con una exposición común a un mercado mayorista de marisco, pescado y animales vivos en la ciudad de Wuhan, incluyendo siete casos graves. El inicio de los síntomas del primer caso fue el 8 de diciembre de 2019. El 7 de enero de 2020, las autoridades chinas identificaron como agente causante del brote un nuevo tipo de virus de la familia Coronaviridae que posteriormente ha sido denominado SARS-CoV-2, cuya secuencia genética fue compartida por las autoridades chinas el 12 de enero (1).

Desde el inicio de la epidemia hasta el 06.03.2020 se han detectado más de 95.000 casos, de los cuales más de 17.000 se han detectado fuera de China y el número de fallecidos a nivel global asciende a más de 3.300.

Los coronavirus son una familia de virus que causan infección en los seres humanos y en una variedad de animales, incluyendo aves y mamíferos como camellos, gatos y murciélagos. Se trata de una enfermedad zoonótica, lo que significa que pueden transmitirse de los animales a los humanos (2). Los coronavirus que afectan al ser humano (HCoV) pueden producir cuadros clínicos que van desde el resfriado común con patrón estacional en invierno hasta otros más graves como los producidos por los virus del Síndrome Respiratorio Agudo Grave (por sus siglas en inglés, SARS) y del Síndrome Respiratorio de Oriente Próximo (MERS-CoV) (3). En concreto, el SARS en 2003 ocasionó más de 8.000 casos en 27 países y una letalidad de 10% y desde entonces no se ha vuelto a detectar en humanos. Desde 2012 se han notificado 2499 casos de MERS-CoV en 27 países (aunque la mayoría de los casos se han detectado en Arabia Saudí), con una letalidad de 34%.

Fuente de infección

Igual que en otros brotes causados por coronavirus, la fuente primaria más probable de la enfermedad producida por el SARS-CoV-2 es de origen animal. En este momento parece claro que el reservorio del virus es el murciélago, mientras que se sigue investigando acerca del animal hospedador intermediario, habiendo controversia entre el pangolín y otros (4,5).

Dada la prevalencia y la amplia distribución de los coronavirus en distintas especies animales, su amplia diversidad genética y la frecuente recombinación de sus genomas, es esperable que se detecten nuevos coronavirus en casos humanos, especialmente en contextos y situaciones donde el contacto con los animales es estrecho (6).

Transmisión

Mecanismo de transmisión animal-humano

El modo en el que pudo transmitirse el virus de la fuente animal a los primeros casos humanos es desconocido. Todo apunta al contacto directo con los animales infectados o sus secreciones. En estudios realizados en modelos animales con otros coronavirus se ha observado tropismo por las células de diferentes órganos y sistemas produciendo principalmente cuadros respiratorios y gastrointestinales (7), lo que podría indicar que la transmisión del animal a humanos pudiera ser a través de secreciones respiratorias y/o material procedente del aparato digestivo.

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EVALUACIÓN RÁPIDA DE RIESGO SARS-CoV-2; COVID-19

Mecanismo de transmisión humano-humano

La vía de transmisión entre humanos se considera similar al descrito para otros coronavirus a través de las secreciones de personas infectadas, principalmente por contacto directo con gotas respiratorias de más de 5 micras (capaces de transmitirse a distancias de hasta 2 metros) y las manos o los fómites contaminados con estas secreciones seguido del contacto con la mucosa de la boca, nariz u ojos (8). El SARS-CoV-2 se ha detectado en secreciones nasofaríngea, incluyendo la saliva (9).

Actualmente se desconoce el tiempo de supervivencia de SARS-CoV-2 en el medio ambiente. Los coronavirus humanos pueden permanecer activos en superficies inanimadas hasta 9 días, sin embargo a temperaturas ≥30oC la supervivencia es más corta. Se estima que la supervivencia del SARS-CoV es de varios días y la del MERS-CoV >48 horas a una temperatura ambiente promedio (20°C) en diferentes superficies. Los coronavirus humanos se inactivan de forma eficiente en presencia de etanol al 95% o de hipoclorito sódico en concentraciones superiores al 0.1% (10,11).

La transmisión aérea o por aerosoles (capaz de transmitirse a una distancia de más de 2 metros) no ha podido ser demostrada en el brote de SARS-CoV-2 en China (4) Sin embargo se cree que esta podría ocurrir durante la realización de procedimientos médicos invasivos del tracto respiratorio (12). Durante el brote de SARS de 2003 se pudo detectar la presencia del virus en el aire de habitaciones de pacientes hospitalizados (13).

(4,14,15). Las manifestaciones clínicas gastrointestinales, aunque presentes no son demasiado frecuentes en los casos de COVID-19 (16), lo que indicaría que esta vía de transmisión, en caso de existir, tendría un impacto menor en la evolución de la epidemia.

No hay evidencia suficiente acerca de la transmisión vertical del SARS-CoV-2, aunque los datos de una serie de 9 embarazadas indican la ausencia del virus en muestras de líquido amniótico, cordón umbilical y leche materna (17).

Periodo de incubación e intervalo serial

El periodo de incubación medio es de 5-6 días, con un rango de 1 a 14 días (4).

El intervalo serial medio calculado en China con los primeros 425 casos fue 7,5 días con una desviación estándar de ± 3,4 días (IC 95% 5,3-19)(18).

Duración de la enfermedad

El tiempo medio desde el inicio de los síntomas hasta la recuperación es de 2 semanas cuando la enfermedad ha sido leve y 3-6 semanas cuando ha sido grave o crítica. El tiempo entre el inicio de síntomas hasta la instauración de síntomas graves como la hipoxemia es de 1 semana, y de 2-8 semanas hasta que se produce el fallecimiento (4).

Número básico de reproducción y tasa de ataque secundaria

El número básico de reproducción R0 (el promedio de casos secundarios producidos a partir un caso) calculado mediante modelización a partir de datos preliminares disponibles se ha estimado entre 2-3 (18–20). En el brote de Wuhan el R0 fue de 2-2,5 (4). Sin embargo, este valor es cambiante desde que

Aunque se ha detectado el genoma y el virus infectivo en heces de personas enfermas, la trasmisión a

través de las heces es otra hipótesis para la cual no existe evidencia en esta epidemia hasta la fecha

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EVALUACIÓN RÁPIDA DE RIESGO SARS-CoV-2; COVID-19 comienza la epidemia y disminuye con la aplicación de medidas de Salud Pública como se ha

observado en Whan y el resto de China (21,22).

En las agrupaciones de casos en familias en la provincia de Guandong y Sichuan, la tasa secundaria intrafamiliar se estimó entre el 3 y el 10% (4). De forma similar en los casos detectados en EEUU, se ha encontrado que esta tasa es de 0.45% (95% IC = 0.12%–1.6%) entre contactos próximos y de un 10.5% (95% IC = 2.9%–31.4%) para convivientes de una misma familia (23) Por otro lado, en otro estudio en que se describen 9 series de infecciones secundarias como consecuencia de eventos sociales de corta duración (una comida o una visita corta) en China y otros países, el valor de tasa secundaria mucho más alto, de 35% (95 IC: 27-4). Por tanto, por causas aún no conocidas, parece que hay eventos con personas infectadas que muestran una altísima tasa de trasmisión del virus frente a

otras situaciones en la cual transmisión es mucho menor (24) . Transmisión comunitaria y en centros sanitarios

En el brote de China la transmisión intrafamiliar fue muy frecuente: en la provincia de Guandong y Sichuan, con 344 agrupaciones de casos estudiados, el 78-85% ocurrieron en familias (4).

En el inicio de la epidemia, se publicó una alta transmisión intrahospitalaria a trabajadores sanitarios de los hospitales de Wuhan (40%), que luego fue descendiendo (2% en la serie de Guan) (25). Hasta el 20.02.2020 en China se habían detectado 2.055 trabajadores sanitarios con infección por SARS-CoV-2 confirmada; 88% de ellos procedían de Hubei. Según las conclusiones de la misión de la OMS en China, una vez se tomaron medidas de protección individual adecuadas, la transmisión a sanitarios descendió drásticamente. Entre los 40.000 trabajadores sanitarios que se enviaron a apoyar a los de Hubei se detectaron pocos casos de infección que fueron atribuidos a transmisión comunitaria (4).

Transmisión a partir de casos asintomáticos

En el análisis global del brote en China, la misión de la OMS sugirió que los casos asintomáticos tuvieron poca relevancia en la dinámica de la transmisión. En este contexto, se detectaron un número mínimo de asintomáticos, que posteriormente desarrollaron síntomas (4). En contraste, en el barco Diamond Princess, cuarentenado en Japón, en el que se realizaron pruebas diagnósticas a 3700 pasajeros, el 50 % de los que tuvieron presultados positivos estaban asintomáticos (26).

En contextos sin transmisión comunitaria se han descrito algunos casos en los que pudo ocurrir transmisión a partir de casos asintomáticos. Inicialmente se describió un caso de transmisión a partir de una paciente asintomática en Alemania, que posteriormente desarrolló síntomas (27,28). Tras reinterrogar a esta paciente se determinó que no estaba completamente asintomática, aunque los síntomas eran inespecíficos (cansancio, malestar general). En una provincia de China con escasa transmisión comunitaria se describió un agrupamiento intrafamiliar en el que se detectaron varios casos secundarios a partir de un caso asintomático procedente de Wuhan. En este agrupamiento, el caso índice se encontraba en periodo prodrómico y posteriormente desarrolló síntomas típicos de4 la enfermedad (29). Por último, se han descrito también otros agrupamientos en los que el caso índice estaba asintomático y permaneció asintomático durante el periodo de seguimiento (30–33).

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Carga viral en muestras clínicas

Mediante la técnica de RT-PCR se ha observado que los infectados presentan en su mayoría una alta carga viral (entre 104 y 108 copias de genoma/ml por muestra nasofaríngea o de saliva). El virus se detecta, por lo general, desde el inicio de los síntomas, alcanza su pico máximo entre los días 5 y 6, y mayoritariamente baja significativamente o desaparece sobre el día 10. No obstante, en algunos casos se han detectado cantidades pequeñas de virus hasta 21 días después del inicio de síntomas. Esta elevada carga viral en nuestras clínicas es uno de los factores que probablemente influye en la alta transmisibilidad de este virus (30,31).

Distribución por edad y sexo

Según la información propoircionada por la misión de la OMS en China, con 55.924 casos confirmados a 20.02.2020, la mediana de edad fue de 51 años (rango 2 días a 100 años) con una mayoría de casos (77,8%) entre 30 y 69 años. El 51% de estos casos fueron varones (4).

Gravedad y letalidad

Los datos sobre gravedad de los casos confirmados han ido variando a lo largo del tiempo, lo cual es frecuente durante los brotes de enfermedades emergentes, en los que inicialmente se detectan los casos más graves y a medida que evoluciona se identifican casos más leves. En la serie hospitalaria de Wuhan con los primeros 99 pacientes ingresados, 31% precisaron cuidados intensivos, mientras que en la serie de 1.099 casos ingresados en 532 hospitales en China, 15,7% fueron considerados casos con neumonía grave pero sólo 5% fueron ingresados en UCI y 2,1% requirieron ventilación mecánica (16,34). Por el momento la evidencia es limitada por lo que los datos deben interpretarse con precaución debido a la actualización constante de los mismos.

Hasta la fecha, la proporción de defunciones entre los casos confirmados ha oscilado en torno al 3% en China. En los brotes detectados en otros países se han observado cifras diferentes a las notificadas en China, siendo mayores en algunos países como Irán al comienzo del brote y menores en otros como Corea del Sur o Singapur, lo que puede responder a diferencias en la sensibilidad de los sistemas de vigilancia de cada país. Además, ya que las defunciones se producen al cabo de varios días desde la notificación y los casos nuevos se actualizan cada día, estos cálculos deben interpretarse de forma cautelosa. El tiempo transcurrido entre el diagnóstico y el desenlace (muerte/recuperación), así como el grado de infra-notificación de los casos, especialmente de los menos graves, varía con el tiempo y entre ciudades y países, por lo que una estimación precisa de la letalidad no es posible en la actualidad (35). En las primeras dos series publicadas de casos hospitalizados (n=41 y n=99), la letalidad fue 15% y 11% respectivamente, lo que refleja la situación incial de la epidemia que se ha comentado (16,36). En la serie hospitalaria de 1.099 casos la letalidad ha sido del 1,35% con un 93,6% de casos aún ingresados, lo que indica que este resultado es muy poco valorable (34). Mediante modelización se ha estimado una letalidad entre los casos hospitalizados de 14% (IC95% 3,9-32%) (37).

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Información microbiológica

Características generales de los coronavirus

Los coronavirus son miembros de la subfamilia Orthocoronavirinae dentro de la familia Coronaviridae (orden Nidovirales) (11). Esta subfamilia comprende cuatro géneros: Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus y Deltacoronavirus de acuerdo a su estructura genética. Los alfacoronavirus y betacoronavirus infectan solo a mamíferos y normalmente son responsables de infecciones respiratorias en humanos y gastroenteritis en animales. Hasta la aparición del SARS-CoV-2, se habían descrito seis coronavirus en seres humanos ( HCoV-NL63, HCoV-229E, HCoV-OC43 y HKU1) que son responsables de un número importante de las infecciones leves del tracto respiratorio superior en personas adultas inmunocompetentes, pero que pueden causar cuadros más graves en niños y ancianos con estacionalidad típicamente invernal (38–40). El SARS-CoV y MERS-CoV, ambos patógenos emergentes a partir de un reservorio animal, son responsables de infecciones respiratorias graves de corte epidémico con gran repercusión internacional debido a su morbilidad y mortalidad. El coronavirus (12) SARS-CoV-2 supone el séptimo coronavirus aislado y caracterizado capaz de provocar infecciones en humanos.

Estructuralmente los coronavirus son virus esféricos de 100-160 nm de diámetro, con envuelta y que contienen ARN monocatenario (ssRNA) de polaridad positiva de entre 26 y 32 kilobases de longitud. El genoma del virus SARS-CoV-2 codifica 4 proteínas estructurales: la proteína S (spike protein), la proteína E (envelope), la proteína M (membrane) y la proteína N (nucleocapsid). La proteína N está en el interior del virión asociada al RNA viral, y las otras cuatro proteínas están asociadas a la envuelta viral. La proteína S se ensambla en homotrímeros, y forma estructuras que sobresalen de la envuelta del virus. La proteína S contienen el dominio de unión al receptor celular y por lo tanto es la proteína determinante del tropismo del virus y además es la proteína que tiene la actividad de fusión de la membrana viral con la celular y de esta manera permite liberar el genoma viral en el interior de la célula que va a infectar (41,42).

Características del SARS-CoV-2 y estudios filogenéticos

Aún no está claro su origen, pero los estudios filogenéticos revisados hasta la fecha de este informe apuntan a que muy probablemente el virus provenga de murciélagos y que de allí haya pasado al ser humano a través de mutaciones o recombinaciones sufridas en un hospedador intermediario, probablemente algún animal vivo del mercado de Wuhan (donde aparte de marisco se vendían otros animales vivos). Se planteó que este animal pudiera ser el pangolín sin que se haya llegado a una conclusión definitiva (5,43).

El virus causante de los primeros 9 casos de neumonía descritos de ciudadanos de Wuham (China) se aisló de estos pacientes y se secuenció (38). En total, se pudo obtener la secuencia genómica completa de 7 de estas muestras, más dos secuencias parciales de las otras dos muestras. Los genomas completos secuenciados de estos eran prácticamente idénticos entre sí con un porcentaje de homología del 99%, lo que apoya la idea de que es un virus de muy reciente introducción en la población humana. Tras realizar el análisis filogenético de estas secuencias, se observó una alta homología con virus del género Betacoronavirus, concretamente un 88% de identidad con dos coronavirus aislados de murciélagos en 2018. Estas secuencias mostraron, sin embargo, una homología de secuencia menor con el virus SARS (79%)y el virus MERS (50%). Esta diferencia con el SARS-CoV se

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consideró suficiente como para clasificar a este patógeno 2019-nCoV o más recientemente designado como SARS-CoV-2, como un nuevo miembro del género Betacoronavirus. Una diferencia notable es que la proteína S del nuevo coronavirus es más larga que sus homologas de murciélago, pero también que las proteínas S del SARS-CoV y MERS-CoV. El SARS-CoV penetra en la célula empleando como receptor a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE-2), una exopeptidasa de membrana presente en muchas células humanas, entre ellas el epitelio ciliado bronquial y los neumocitos tipo II. Aunque la estructura de la glicoproteína de la envoltura del SARS-CoV-2 es ligeramente diferente de la del SARS- CoV, se ha demostrado in vitro que el ACE-2 sigue siendo un receptor válido para el SARS-CoV-2 (45). Además, dos estudios recientes por crioelectro-microscopia electrónica han determinado la estructura de la proteína S unida a la proteína ACE-2 (46,47).

El genoma del virus SARS-Cov-2 es muy estable pues se han secuenciado el genoma de 104 virus, aislados de pacientes entre finales de diciembre y mediados de Febrero y las secuencias son 99.9% homologas (4).

Pruebas diagnósticas desarrolladas

Existe una RT-PCR del gen RdRp que detecta y amplifica una región conservada común a todos los betacoronavirus. Para un diagnóstico específico, una vez conocida la secuencia genética del SARS-CoV- 2, se han desarrollado varias RT-PCR para detectar regiones de SARS-CoV-2 a partir de muestras respiratorias (frotis nasofaríngeos y orofaríngeos, lavados nasofaríngeos, lavados boncoalveolares, aspirados traqueales y esputos) y suero (48,49).

Se dispone ya de reactivos comerciales de alguna de ellas, con protocolos aprobados para su realización (50–52) y (Tabla 1)

Tabla 1. Protocolos aprobados para el diagnóstico de laboratorio de 2019-CoV

País Alemania Japón

Estados Unidos

Institución

Charité

Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas. Departamento de Virología III

US CDC

Genes diana

RdRP, E, N

Pancoronavirus y dianas múltiples, glicoproteína de la envoltura

Tres primers de N, RdRP

China

China CDC ORF1ab and N

Hong Kong

HKU ORF1b-nsp14, N

Tailandia

Instituto Nacional de la Salud N

Las pruebas serológicas pueden resultar de utilidad para la confirmación de la respuesta inmunológica a la infección por un coronavirus. Para una interpretación óptima de los resultados lo ideal sería la obtención de muestras de suero, una en la fase aguda de la enfermedad y otra pasadas 3 o 4 semanas tras la infección. De momento, las pruebas serológicas disponibles no son específicas para el SARS- CoV-2 pero sí para los coronavirus.

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Recientemente se ha publicado un estudio donde, al igual que con el SARS-CoV el virus puede detectarse y cultivarse a partir de saliva. Esto indica que la saliva podría constituir una muestra válida para el desarrollo de pruebas rápidas de detección de SARS-CoV-2, (9).

Información sobre la enfermedad

Casos asintomáticos

En la serie más larga publicada por Centro de Control de Enfermedades de China, en la que se describen las características de todos los casos detectados en China continental desde el inicio del brote hasta el 11 de febrero de 2020 (72.314 casos), el 1,2% de los casos fueron asintomáticos (53). Estos casos se detectaron en el contexto de búsquedas exhaustivas en brotes intrafamiliares (4,32,33,54) y algunos acabaron desarrollando síntomas (54). Los casos asintomáticos son más frecuentes en niños (26) y se ha observado que algunos de ellos presentan alteraciones radiológicas pulmonares, como opacidades multifocales y alteraciones analíticas, como la elevación de la fosfatasa alcalina (29,55).

El informe preliminar sobre las actuaciones del crucero Diamond Princess cuarentenado en el puerto de Yokohama por las autoridades japonesas tras detectar un caso de coronavirus. En el barco había un total de 3711 personas incluida la tripulación, se hicieron 3011 pruebas incluidas las repetidas y 619 fueron positivas. En este contexto, el 51% de las personas a las que realizó una prueba de PCR con resultado positivo estaban asintomáticas. Los resultados son preliminares y aún falta por determinar el número exacto de personas realmente asintomáticas durante todo el proceso, ya que se señala que en el momento de tomar las muestras algunas podrían estar en el final de la sintomatología y otras en los pródromos (26).

Sintomatología y evolución clínica

En el informe de la misión de la OMS en China se describen los síntomas y signos más frecuentes 55.924 casos confirmados por laboratorio, que incluyen: fiebre (87,9%), tos seca (67,7%), astenia (38,1%), expectoración (33,4%), disnea (18,6 %), dolor de garganta (13,9%), cefalea (13,6%), mialgia o artralgia (14,8%), escalofríos (11,4%), náuseas o vómitos (5,0%), congestión nasal (4,8%), diarrea (3,7%), hemoptisis (0,9%) y congestión conjuntival (0,8%) (4).

Características de los casos hospitalizados

Se han publicado siete series clínicas de casos hospitalizados en China, con 5, 41, 52, 99, 138, 1.099 y 72.314 casos respectivamente (16,25,56,29,36,53,57).

Las características clínicas de los casos ingresados en cuatro de las series, se describen en la tabla 2. Los síntomas más frecuentes en el momento del ingreso en todas las series son la fiebre, la astenia y la tos. En la serie de Wang la fiebre era el síntoma más común, mientras que en la de Guan et al. se señala que sólo el 43,8% de los pacientes tenían fiebre en el momento del ingreso, aunque durante su estancia en el hospital la gran mayoría la desarrollan. Además, Yang et al hacen referencia a que el 11% de los pacientes críticamente enfermos no presentaban fiebre al inicio de los síntomas (56). El patrón radiológico más frecuente en todas las series fue el infiltrado alveolar (tabla 2).

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Los hallazgos de laboratorio se describen en la Tabla 3. El principal marcador de inflamación fue la proteína C reactiva. Las alteraciones en la coagulación, especialmente del dímero D y del tiempo de protrombina fueron más frecuentes en pacientes con mayor gravedad. Alrededor de un tercio de los casos también tuvieron marcadores positivos de citolisis hepática. La linfopenia grave fue el hallazgo hematológico más frecuente en los pacientes críticos (mediana 630/mm3) (56).

En las series publicadas, la presencia de comorbilidades osciló entre un 23,2% y 51,0%; siendo la enfermedad cardiovascular (en particular la hipertensión arterial) y la diabetes las más frecuentes entre los hospitalizados, si bien estas series incluyen casos de distinta gravedad y no son claramente interpretables (tabla 4).

La duración desde el inicio de la enfermedad hasta presentar disnea fue de 5 días, para precisar hospitalización fue 7 días y desde el inicio de la enfermedad hasta presentar SDRA fue 8 días (25).

Información acerca de los casos pediátricos

En el brote de China se observó una tasa de ataque muy baja en menores de 18 años, aunque en los estudios de contactos se detectaron de forma frecuente. Entre 44.672 casos confirmados en China, sólo 416 se detectaron en niños de 0 a 9 años (0,9%) y 549 en niños de 10-19 años (1,2%). Por lo observado en estos casos, la enfermedad ha sido mucho más leve: sólo 2,5% y 0,2% de los menores desarrollan enfermedad grave o crítica respectivamente. En el brote de China no se han podido documentar casos de transmisión de niños a adulto (4).

En series de casos pediátricos, se ha descrito afectación en niños con una clínica leve o ausencia de síntomas, incluso con carga viral alta (29,58,59). En un niño de 10 años se ha descrito la presencia de opacidades pulmonares en vidrio esmerilado de predominio distal y periférico en la tomografía, a pesar de no tener sintomatología alguna durante todo el curso de la infección (29).

Tabla 2. Características clínicas y radiológicas de los casos de COVID-19 hospitalizados de cuatro series de casos.

Características clínicas

Signos y síntomas

Serie de Yang et al (n=52) *

Serie de Chen et al (n=99)

Serie de Wang et al (n=138)

Serie de Guan et al (n=1009)

43,1 38,1 14,8 33,4

Fiebre al ingreso

Astenia/Malestar 35,0 ND 69,6 Mialgias 11,5 11,0 34,8 Expectoración ND ND 26,8

98,0

83,0

98,6

Tos

77,0 82,0 59,4 67,7

Anorexia

ND ND 39,9 ND

Disnea

63,5 31,0 31,2 18,6

Dolor de garganta

ND 5,0 17,4 13,9

12

EVALUACIÓN RÁPIDA DE RIESGO

SARS-CoV-2; COVID-19

Diarrea

Mareo

Escalofríos

Hallazgos Radiológicos

Infiltrados alveolares unilateral Infiltrados intersticiales

ND 2,0 ND ND ND ND ND 25,0 ND ND

10,1 9,4 ND

3,7

ND 11,4 46,0 13,0

Náuseas/vómito

4,0 2,0 10,1 5,0

Cefalea

6,0 8,0 6,5 13,6

Infiltrados alveolares bilaterales

ND 75,0 100 ND

Patrón de vidrio esmerilado

ND 14,0 50,0

*Serie de pacientes críticamente enfermos

ND: sin datos

Fuente: Elaboración propia basada en los estudios de Yang, Chen, Wang y de Guan et al (16,25,56,57).

Tabla 3. Hallazgos de laboratorio en el momento del ingreso de los casos de COVID-19 hospitalizados

Características analíticas

Leucocitosis Neutrofilia Trombopenia Anemia

TTP disminuido TP disminuido Dímero D elevado Hipoalbuminemia ALT elevada

BUN elevado

CK elevada

LDH elevada Marcadores de infección

Serie de Chen et al (n=99)

24,0 38,0 12,0 51,0 16,0 30,0 36,0 98,0 28,0 6,0 13,0 76,0

Serie de Guan et al (n=1.099)

5,9

ND 36,2 ND ND ND 46,4 ND 21,3 ND 13,7 41,0

Hematimetría rutinaria

Leucopenia

9,0 33,7

Linfopenia

35,0 82,1

Trombofilia

4,0 ND

Coagulación

TTP prolongado

6,0 ND

TP prolongado

5,0 ND

Bioquímica

AST elevada

35,0 22,2

Hiperbilirrubinemia

18,0 10,5

Creatinina elevada

3,0 1,6

Mioglobina elevada

15,0 ND

Hiperglucemia

52,0

PCT elevada

6,0 5,5

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EVALUACIÓN RÁPIDA DE RIESGO

SARS-CoV-2; COVID-19

VSG elevada Ferritina elevada

85,0 ND 63,0 ND

Interleuquina elevada

52,0 ND

PCR elevada

86,0 60,7

TTP: tiempo parcial de tromboplastina, TP: tiempo de protrombina, AST: aspartato aminotransferasa, ALT: alanina aminotransferasa, LDH: deshidrogenasa láctica, PCT: procalcitonina, VSG: velocidad de eritrosedimentación, PCR: proteína C reactiva, ND: sin datos

Fuente: Elaboración propia basada en el estudio de Chen y Guan et al (16,57).

Tabla 4. Comorbilidades de los casos confirmados de COVID-19, porcentajes.

Comorbilidades

Hipertensión

Diabetes /otras

Enfermedad cerebrovascular

Enfermedad renal crónica

Enfermedad digestiva

Chen et al (n=99)

ND 13,0

ND 11,0

Wang et al (n=138)

31,2 10,1 5,1 2,9 ND

Guan et al China-CDC (n=1.009) (n=44.672)

14,9 12,8 7,4 5,3 1,4 ND 0,7 ND ND ND

Cualquiera

51,0 46,4 23,2

26

EPOC

ND 2,9 1,1

2,4

Enfermedades cardiovasculares

40,0* 14,5 2,5

4,2

Cáncer

1,0 7,2 0,9

0,5

Inmunosupresión

ND 1,4 0,2

ND

* Incluye Enfermedad cerebrovascular, ND: sin datos

Fuente: Elaboración propia basada en los estudios de Chen, Wang y de Guan et al (16,25,53,57).

Información acerca de COVID-19 en mujeres embarazadas

Existen muy pocos datos disponibles de embarazadas afectas de COVID-19, pero parece que las embarazadas no son más susceptibles de infectarse por coronavirus, de hecho este nuevo coronavirus parece afectar más a hombres que mujeres.

En un estudio reciente resumen las características de 9 mujeres en el tercer trimestre del embarazo con COVID-19, en un momento muy cercano al parto (17). El rango de edad fue de 26-40 años y ninguna de ellas tenía enfermedades crónicas asociadas, aunque una había desarrollado hipertensión durante el embarazo y otra preeclampsia y otra tenía coinfección por gripe. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad coinciden con las series descritas previamente (7 fiebre, 4 tos, 3 mialgias, 2 dolor de garganta y 1 diarrea). Cinco de ellas tuvieron linfopenia, 6 elevación de la PCR y solo una paciente tuvo elevación importante de transaminasas (AST 1263 U/L y ALT 2093 U/L), sin fallo hepático. El hallazgo radiológico más frecuente en el estudio tomográfico (8 casos) fue el patrón en vidrio esmerilado. Ninguna embarazada tuvo neumonía grave ni requirió ventilación mecánica. En todos los casos se realizaron cesáreas. Se observaron complicaciones en el momento del parto en 6 casos: 2 por rotura prematura de membranas, 2 partos pretérmino y 2 el sufrimiento fetal. Sin

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EVALUACIÓN RÁPIDA DE RIESGO SARS-CoV-2; COVID-19

embargo, no se presentaron muertes fetales, muertes neonatales ni asfixia perinatal. En 6 casos, las muestras de líquido amniótico obtenido por aspiración directa en el momento del parto, la sangre del cordón umbilical, la leche materna y el aspirado faríngeo en el recién nacido mediante RT-PCR fueron negativas para SARS-CoV-2. No hay información acerca de si posteriormente los recién nacidos desarrollaron síntomas.

En una segunda serie de 9 embarazadas con 10 niños, los síntomas se iniciaron antes del parto en 4 casos, dos en el mismo día del parto y posparto en 3 casos. La clínica fue similar a las no embrazadas, principalmente fiebre y tos. En 6 casos se detectó alteración del bienestar fetal, 7 fueron cesáreas y 6 niños nacieron prematuros. El síntoma principal de los recién nacidos fue distrés respiratorio en 6, 2 tuvieron fiebre, alteración de la función hepática en 2, un caso de taquicardia, un caso con vómitos y un neumotórax. En el momento de la publicación 5 recién nacidos estaban sanos, uno había fallecido y 4 permanecían hospitalizados pero estables. Se recogió muestra orofaríngea de 9 de los 10 niños y en todos los casos los resultados de la PCR para SARS-CoV-2 fue negativa (60).

De estas dos publicaciones podemos extrapolar, con la máxima precaución, dado el número limitado de casos, que:

– La neumonía en las pacientes embarazadas no parece ser más grave que en el resto de grupos de población

– No hay evidencia de la transmisión intrauterina del SARS-CoV-2 en mujeres que adquieren la infección durante el tercer trimestre de embarazo.

– La infección perinatal por SARS-CoV-2 puede tener efectos adversos sobre los recién nacidos, como pérdida del bienestar fetal, parto prematuro, distrés respiratorio, trombocitopenia acompañado de alteración de la función hepática e incluso muerte.

Gravedad y complicaciones

La mayor experiencia acerca de COVID-19 procede del brote de China. En este contexto, 80% de los casos confirmados tuvieron sintomatología leve a moderada (incluyendo casos de neumonía leve), 13,8% tuvieron un curso clínico grave (disnea, taquipnea ≥30/min, saturación O2≤93%, PaO2/FiO2 ≤300, y/o infiltrados pulmonares de ≥50% de los campos radiológicos en 24-48%) y 6,1% presentaron un curso crítico (insuficiencia respiratoria, shock séptico y /o fallo multiorgánico). En esta situación no se pudo determinar el porcentaje de personas asintomáticas (4).

De la serie de 1.099 casos hospitalizados, 37 sufrieron distrés respiratorio del adulto, 11 shock séptico, 6 fallo renal, 1 coagulación intravascular diseminada y 1 rabdomiolisis, mientras que en la serie de 99 casos hospitalizados, 23 requirieron ingreso en UCI, 17 sufrieron síndrome de distrés respiratorio del adulto, 3 fallo renal, 8 daño pulmonar agudo, 4 shock séptico y 1 neumonía asociada a ventilación mecánica. En el momento de publicar las series de Wang y Guan, 58 y 1029 casos permanecían ingresados respectivamente, por lo que las cifras de letalidad están subestimadas.

Tabla 5. Complicaciones de los casos de COVID-19 hospitalizados en las tres series de casos más largas.

Serie de Chen et al Complicaciones (n=99)

número

SDRA 17

Serie de Wang et al (n=138) número

22

Serie de Guan et al (n=1099) número (%) 37(3,4)

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EVALUACIÓN RÁPIDA DE RIESGO

SARS-CoV-2; COVID-19

Fallo renal

3 10 6(0,5)

Fallo multiorgánico 4 Diálisis 9 Muerte 11

SDRA: distrés respiratorio del adulto

11 11(1,0) 2 9(0,8) 6 15(1,4)

Ventilación mecánica

17 17 67(6,1)

Circulación extracorpórea

3 4 5(0,5)

Fuente: Elaboración propia basada en los estudios de Chen, Wang y de Guan et al (16,25,34).

Según la serie de Chen et al, las coinfecciones por otros virus parecen muy poco frecuentes (en esta serie no hubo ninguna), mientras que sí se describen ocasionalmente coinfecciones por bacterias y hongos (1 y 4 % respectivamente)(16).

Letalidad

Según la serie publicada por el CDC Chino

(53).

Tabla 6. Mortalidad general y por grupos entre los casos confirmados en el brote de China, en dos momentos sucesivos del brote. Datos no ajustados.

China CDC (53) Misión OMS (4) (n = 44.672) (n = 55.924) %%

con un total de 1.023 muertes entre los casos confirmados

(44.672) la letalidad bruta fue 2,3%. El grupo de edad ≥ 80 años tuvo la letalidad más alta de todos los

grupos de edad con 14,8%. Los pacientes que no presentaban comorbilidades tuvieron una tasa de

letalidad de 0.9%, frente a los pacientes con comorbilidades que tuvieron tasas mucho más altas:

10.5% para aquellos con enfermedad cardiovascular, 7.3% para diabetes, 6.3% para enfermedad

respiratoria crónica, 6.0% para hipertensión, y 5.6% para el cáncer. La tasa de letalidad también fue

muy alta para los casos clasificados como críticos (insuficiencia respiratoria, shock séptico y/o

disfunción / fallo multiorgánico) con un 49%

Letalidad bruta

2,29 (n=1.023) 3,78 (n=2.114)

Edad

0-9

– ND

10-19

0,2 ND

20-29

0,2 ND

30-39

0,2 ND

40-49

0,4 ND

50-59

1,3 ND

60-69

3,6 ND

70-79

8,0 ND

16

EVALUACIÓN RÁPIDA DE RIESGO SARS-CoV-2; COVID-19

≥ 80

14,8 21,9

Sexo

Hombre

2,8 4,7

Mujer

1,7 2,8

Comorbilidades

No comorbilidades

0,9 1,4

Enf. cardiovascular

10,5 13,2

Hipertensión

6,0 8,4

Diabetes

7,3 9,2

Enf. respiratoria crónica

6,3 8,0

Cáncer

5,6 7,6

Tratamiento

No existe un tratamiento específico para esta enfermedad hasta la fecha y por lo tanto es fundamental asegurar un tratamiento de soporte precoz. Sin embargo la OMS ha publicado una guía de recomendaciones de tratamiento fundamentada en la evidencia tras el tratamiento del SARS, MERS- CoV o gripe grave (61).

Directrices generales de tratamiento

1. Inicio precoz del tratamiento de soporte a los pacientes con síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA), dificultad respiratoria, hipoxemia o shock.

2. Administrar antimicrobianos empíricos para tratar los posibles agentes etiológicos del SDRA: iniciar dentro de la primera hora de tratamiento especialmente para pacientes con síntomas de sepsis, aunque se sospeche COVID-19. El desescalado o suspensión se realizará en base a los resultados microbiológicos y el curso clínico.

3. Administrar un inhibidor de la neuraminidasa sólo cuando hay circulación local del virus de la gripe u otros factores de riesgo para gripe como el antecedente de viajes o exposición a virus de la gripe no estacional. El coronavirus no produce neuraminidasa, por tanto, los inhibidores de neuraminidasa no son efectivos para SARS-CoV-2.

4. No administrar corticoesteroides sistémicos de forma rutinaria para el tratamiento del SDRA o de la neumonía viral fuera de los ensayos clínicos a menos que sean indicado por otra razón: una revisión sistemática de estudios observacionales que utilizaron corticoesteroides en pacientes con SARS no encontró beneficios significativos en la supervivencia, mientras que su uso sí se asoció a efectos adversos como la necrosis avascular, psicosis y diabetes(62). El uso de corticoides también se ha relacionado con la mayor incidencia de infección y el retraso en la eliminación del virus de las vías respiratorias inferiores (63,64).

5. El tratamiento debe ser adaptado a las condiciones de cada persona y sus comorbilidades.

Tratamientos específicos en estudio

 Inhibidores de la neuraminidasa

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EVALUACIÓN RÁPIDA DE RIESGO SARS-CoV-2; COVID-19

El oseltamivir oral también se está utilizado ampliamente para COVID-19 o casos sospechosos en los hospitales de China. Hasta la fecha no existen datos disponibles de que sea efectivo en el tratamiento de COVID-19, pero como se ha hecho en otros contextos, dado que estamos en plena epidemia de gripe estacional, se considera que muchos casos sospechosos podrían beneficiarse de este tratamiento (61,65). Actualmente no está recomendado su uso y no está financiado en nuestro país, por lo que los inhibidores de la neuraminidasa no deben utilizarse rutinariamente.

 Análogos de nucleósidos

Los análogos de nucleósidos como la ribavirina y favipiravir también podrían representar una opción terapéutica frente a COVID-19. La ribavirina inhibe in vitro el crecimiento de virus tanto de ADN como de ARN, tales como mixovirus, paramixovirus, arenavirus, bunyavirus, virus del herpes, adenovirus y poxvirus (66). El favipiravir ha demostrado su eficacia frente a los virus de la gripe, West Nile, fiebre amarilla, enterovirus y virus de la fiebre del Valle del Rift entre otros. Durante el brote de SARS en 2004 la experiencia en 41 casos clínicos tratados con lopinavir/ritonavir comparados con 111 históricos tratados con ribavirina mostró grandes diferencias en la evolución clínica adversa (muerte o SADR): 2.4% vs 28.8%, p<0.001, respectivamente (67). Por analogía de ambos virus, este tratamiento podría ser eficaz frente a COVID-19.

El remdesivir se está considerando como un medicamento de uso potencial para el tratamiento de COVID-19. En los experimentos en ratones infectados con MERS-CoV se observó una reducción significativa de la viremia frente al grupo control, así como la reducción del daño pulmonar (68). La eficacia y la seguridad del Remdesivir en pacientes con COVID-19 aún no está confirmada por investigaciones clínicas(69). En la actualidad, se está desarrollado ensayo clínico para la evaluación de su eficacia en pacientes con COVID-19 y ya se encuentra registrado (COVID-19 leve a moderado: NCT04252664; COVID-19 grave: NCT04257656).

 Inhibidores de la proteasa

 Anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos monoclonales tienen un buen valor terapéutico para las infecciones virales y podrían llegar a ser medicamentos útiles en COVID-19, especialmente basados en el estudio prospectivo aleatorizado y controlado publicado por Mulangu et al encontró que la administración del triple anticuerpo monoclonal REGN-EB3 y el anticuerpo monoclonal simple MAb114 pueden reducir significativamente la mortalidad de los pacientes con Ébola (71) y que se podría extrapolar a los pacientes con COVID-19(70).

 Otros medicamentos

La Comisión Nacional de Salud de la República Popular de China en sus directrices de tratamiento está suministrando como terapia antiviral el Interferon-α inhalado (5 millones dos veces al día) y la combinación de lopinavir/ritonavir (400mg/100mg dos veces al día) basados en el amplio espectro antiviral del interferón α y a la actividad in vitro del lopinavir/ritonavir frente a COVID-19. Hasta el momento no se tienen datos de la eficacia clínica de estos tratamientos (70).

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EVALUACIÓN RÁPIDA DE RIESGO SARS-CoV-2; COVID-19

Actualmente otros medicamentos han mostrado efectividad in vitro frente a SARS-CoV-2, como el péptido de fusión (EK1), el abidol (inhibidor de la quinasa), los inhibidores de la síntesis de ARN (como el TDF, 3TC), y algunos grupos de antiinflamatorios; sin embargo no existen ensayos clínicos que lo confirmen (70).

Desarrollo de vacunas frente al SARS-CoV-2

Las vacunas han demostrado ser medicamentos muy eficaces para el control de enfermedades infecciosas. Por ello, desde el inicio de la aparición del virus SARS-CoV-2 en humanos se han puesto en marcha muchas iniciativas con la intención de desarrollar, lo más rápidamente posible, vacunas seguras y eficaces. Experimentación previa en modelos animales realizadas con vacunas frente a los virus SARS y MERS ha mostrado que vacunas basada en la proteína S inducen anticuerpos que previenen una infección posterior por el correspondiente virus salvaje (72,73). Alguna de las vacunas experimentales frente a SARS y MERS se ensayaron posteriormente en humanos en ensayos clínicos fase I (74–76), que son ensayos que incluyen menos de 50 personas y sólo permiten aportar datos iniciales de seguridad. Ninguna de estas vacunas entró posteriormente en ensayos de fases 2 y 3, que hubieran permitido valorar la respuesta inmune inducida y la protección conferida frente a la enfermedad, y por eso el desarrollo de ensayos clínicos en humanos frente al virus SARS-CoV- 2 empieza prácticamente desde cero.

Basados en la experimentación con los virus SARS y MERS, la mayoría de las vacunas que se están desarrollando frente al SARS-CoV-2 están basadas en la proteína S, que es la proteína que se une al receptor celular y media la actividad de fusión de membranas. Entre las aproximaciones en estudio están vacunas basadas en: 1) proteína S recombinante purificada, bien como proteína completa, como un fragmento o como proteína de fusión; 2) proteína S expresada in vivo a partir de un virus recombinante, en una aproximación similar a la utilizada con las vacunas frente Ébola (77), en los cuales las proteína del virus Ébola se expresan a partir de un virus de la estomatitis vesicular (VSV Ervebo®) (78), un adenovirus humano (Ad3, Ad5 y Ad26) o de chimpancé (ChAd3), o un virus vacunal recombinante (cepa MVA), y 3) proteína S expresada a partir de una vacuna basada en ácidos nucleicos (mRNAs o DNA) (79,80). Las vacunas basadas en ácidos nucleicos son fáciles de fabricar y por eso su desarrollo se encuentra muy avanzado, y casi con toda seguridad empezarán ensayos de Fase I en Abril del presente año.

Una dificultad para el desarrollo de las vacunas frente al virus SARS-CoV-2, es que la experimentación en animales con vacunas frente a SARS y MERS mostró que alguna de ellas inducía una respuesta inmune que producía un daño inmunopatológico (caracterizado por eosinofilia) en los pulmones cuando el animal vacunado se desafiaba con el correspondiente virus salvaje (81–84). Este daño parece estar relacionado con la inducción de una respuesta inmune de tipo Th2, y parece ser similar a un fenómeno descrito desde hace tiempo para vacunas de sarampión y del virus respiratorio sincitial (85). El mecanismo por el cual determinadas vacunas frente al virus SARS puedan inducir este fenómeno no está claro y

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además no se sabe cómo trasladar la repercusión clínica de este efecto observado en animales a humanos. En cualquier caso el desarrollo clínico de cualquier vacuna frente a virus SARS-CoV-2 debe tener en cuenta este aspecto. Se está trabajando muy activamente en desarrollar un modelo animal que reproduzca la enfermedad humana que produce el SARS- CoV-2 donde probar la eficacia e inmunopatología inducida por cualquier vacuna experimental antes de ensayarla en humanos. El hecho de que el virus SARS-CoV-2 tenga como receptor la proteína ACE-2, hace muy probable que animales transgénicos que expresan este receptor humano sean de gran utilidad (86).

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Desde el inicio de la epidemia la fecha de este informe se han detectado más de 95.000 casos, de los cuales más de 10.000 se han detectado fuera de China y el número de fallecidos a nivel global asciende a más de 3.300 fallecidos.

La emergencia de un virus hasta ahora desconocido hace que las primeras medidas se deban tomar en función del conocimiento científico existente con virus y situaciones similares y el principio de precaución. La evolución de los acontecimientos y el esfuerzo conjunto de la comunidad científica mundial, han generado gran cantidad de información que se irá modificando en función de las nuevas evidencias. Este documento pretende hacer un resumen analítico de la evidencia científica disponible hasta el momento en torno a la epidemiología, características microbiológicas y clínicas del COVID-19.

En esta actualización se añaden los hallazgos de la misión de expertos de la OMS a China, las investigaciones derivadas de situaciones epidemiológicas especiales como la del brote ocurrido en el crucero “Diamond Princes”, la experiencia clínica y análisis de la mortalidad de las series de casos más largas, los avances acerca del conocimiento del virus y el desarrollo de vacunas.

EVALUACIÓN RÁPIDA DE RIESGO SARS-CoV-2; COVID-19

Este informe ha sido actualizado por:

Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias (CCAES) en orden alfabético: Eva Fernández Bretón , Lucía García-San Miguel Rodríguez-Alarcón, Susana Monge Corella, Lina Parra Ramírez, Óscar Pérez Olaso, Angélica Ortega Torres1, Lidia Redondo Bravo, Adriana Román Vidal, Mª José Sierra Moros, Fernando Simón Soria, Berta Suárez Rodríguez.

Médica Interna Residente de Medicina Preventiva y Salud Pública; Técnico/a superior de apoyo, contratado por Tragsatec a través de encomienda del Ministerio de Sanidad.

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios: Agustín Portela Moreira

*versión 2; 9 de marzo 2020, con algunos datos corregidos (intervalo serial medio en la página 6, transmisión de paciente asintomática en Alemania en la página 7, distribución por edad y sexo en la página 8).

Información epidemiológica

Descripción epidemiológica

El 31 de diciembre de 2019, la Comisión Municipal de Salud y Sanidad de Wuhan (provincia de Hubei, China) informó sobre un grupo de 27 casos de neumonía de etiología desconocida, con una exposición común a un mercado mayorista de marisco, pescado y animales vivos en la ciudad de Wuhan, incluyendo siete casos graves. El inicio de los síntomas del primer caso fue el 8 de diciembre de 2019. El 7 de enero de 2020, las autoridades chinas identificaron como agente causante del brote un nuevo tipo de virus de la familia Coronaviridae que posteriormente ha sido denominado SARS-CoV-2, cuya secuencia genética fue compartida por las autoridades chinas el 12 de enero (1).

PDF.

Desde el inicio de la epidemia hasta el 06.03.2020 se han detectado más de 95.000 casos, de los cuales más de 17.000 se han detectado fuera de China y el número de fallecidos a nivel global asciende a más de 3.300.

Los coronavirus son una familia de virus que causan infección en los seres humanos y en una variedad de animales, incluyendo aves y mamíferos como camellos, gatos y murciélagos. Se trata de una enfermedad zoonótica, lo que significa que pueden transmitirse de los animales a los humanos (2). Los coronavirus que afectan al ser humano (HCoV) pueden producir cuadros clínicos que van desde el resfriado común con patrón estacional en invierno hasta otros más graves como los producidos por los virus del Síndrome Respiratorio Agudo Grave (por sus siglas en inglés, SARS) y del Síndrome Respiratorio de Oriente Próximo (MERS-CoV) (3). En concreto, el SARS en 2003 ocasionó más de 8.000 casos en 27 países y una letalidad de 10% y desde entonces no se ha vuelto a detectar en humanos. Desde 2012 se han notificado 2499 casos de MERS-CoV en 27 países (aunque la mayoría de los casos se han detectado en Arabia Saudí), con una letalidad de 34%.
Fuente de infección

Igual que en otros brotes causados por coronavirus, la fuente primaria más probable de la enfermedad producida por el SARS-CoV-2 es de origen animal. En este momento parece claro que el reservorio del virus es el murciélago, mientras que se sigue investigando acerca del animal hospedador intermediario, habiendo controversia entre el pangolín y otros (4,5).

Dada la prevalencia y la amplia distribución de los coronavirus en distintas especies animales, su amplia diversidad genética y la frecuente recombinación de sus genomas, es esperable que se detecten nuevos coronavirus en casos humanos, especialmente en contextos y situaciones donde el contacto con los animales es estrecho (6).
Transmisión

Mecanismo de transmisión animal-humano El modo en el que pudo transmitirse el virus de la fuente animal a los primeros casos humanos es desconocido. Todo apunta al contacto directo con los animales infectados o sus secreciones. En estudios realizados en modelos animales con otros coronavirus se ha observado tropismo por las células de diferentes órganos y sistemas produciendo principalmente cuadros respiratorios y gastrointestinales (7), lo que podría indicar que la transmisión del animal a humanos pudiera ser a través de secreciones respiratorias y/o material procedente del aparato digestivo.

Mecanismo de transmisión humano-humano La vía de transmisión entre humanos se considera similar al descrito para otros coronavirus a través de las secreciones de personas infectadas, principalmente por contacto directo con gotas respiratorias de más de 5 micras (capaces de transmitirse a distancias de hasta 2 metros) y las manos o los fómites contaminados con estas secreciones seguido del contacto con la mucosa de la boca, nariz u ojos (8). El SARS-CoV-2 se ha detectado en secreciones nasofaríngea, incluyendo la saliva (9).

Actualmente se desconoce el tiempo de supervivencia de SARS-CoV-2 en el medio ambiente. Los coronavirus humanos pueden permanecer activos en superficies inanimadas hasta 9 días, sin embargo a temperaturas ≥30ºC la supervivencia es más corta. Se estima que la supervivencia del SARS-CoV es de varios días y la del MERS-CoV >48 horas a una temperatura ambiente promedio (20°C) en diferentes superficies. Los coronavirus humanos se inactivan de forma eficiente en presencia de etanol al 95% o de hipoclorito sódico en concentraciones superiores al 0.1% (10,11).

La transmisión aérea o por aerosoles (capaz de transmitirse a una distancia de más de 2 metros) no ha podido ser demostrada en el brote de SARS-CoV-2 en China (4) Sin embargo se cree que esta podría ocurrir durante la realización de procedimientos médicos invasivos del tracto respiratorio (12). Durante el brote de SARS de 2003 se pudo detectar la presencia del virus en el aire de habitaciones de pacientes hospitalizados (13).

Aunque se ha detectado el genoma y el virus infectivo en heces de personas enfermas, la trasmisión a través de las heces es otra hipótesis para la cual no existe evidencia en esta epidemia hasta la fecha (4,14,15). Las manifestaciones clínicas gastrointestinales, aunque presentes no son demasiado frecuentes en los casos de COVID-19 (16), lo que indicaría que esta vía de transmisión, en caso de existir, tendría un impacto menor en la evolución de la epidemia.

No hay evidencia suficiente acerca de la transmisión vertical del SARS-CoV-2, aunque los datos de una serie de 9 embarazadas indican la ausencia del virus en muestras de líquido amniótico, cordón umbilical y leche materna (17).

Periodo de incubación e intervalo serial

El periodo de incubación medio es de 5-6 días, con un rango de 1 a 14 días (4).

El intervalo serial medio calculado en China con los primeros 425 casos fue 7,5 días con una desviación estándar de ± 3,4 días (IC 95% 5,3-19)(18).

Duración de la enfermedad El tiempo medio desde el inicio de los síntomas hasta la recuperación es de 2 semanas cuando la enfermedad ha sido leve y 3-6 semanas cuando ha sido grave o crítica. El tiempo entre el inicio de síntomas hasta la instauración de síntomas graves como la hipoxemia es de 1 semana, y de 2-8 semanas hasta que se produce el fallecimiento (4).

Número básico de reproducción y tasa de ataque secundaria El número básico de reproducción R0 (el promedio de casos secundarios producidos a partir un caso) calculado mediante modelización a partir de datos preliminares disponibles se ha estimado entre 2-3 (18–20). En el brote de Wuhan el R0 fue de 2-2,5 (4). Sin embargo, este valor es cambiante desde que comienza la epidemia y disminuye con la aplicación de medidas de Salud Pública como se ha observado en Whan y el resto de China (21,22).

En las agrupaciones de casos en familias en la provincia de Guandong y Sichuan, la tasa secundaria intrafamiliar se estimó entre el 3 y el 10% (4). De forma similar en los casos detectados en EEUU, se ha encontrado que esta tasa es de 0.45% (95% IC = 0.12%–1.6%) entre contactos próximos y de un 10.5% (95% IC = 2.9%–31.4%) para convivientes de una misma familia (23) Por otro lado, en otro estudio en que se describen 9 series de infecciones secundarias como consecuencia de eventos sociales de corta duración (una comida o una visita corta) en China y otros países, el valor de tasa secundaria mucho más alto, de 35% (95 IC: 27-4). Por tanto, por causas aún no conocidas, parece que hay eventos con personas infectadas que muestran una altísima tasa de trasmisión del virus frente a otras situaciones en la cual transmisión es mucho menor (24) .

Transmisión comunitaria y en centros sanitarios

En el brote de China la transmisión intrafamiliar fue muy frecuente: en la provincia de Guandong y Sichuan, con 344 agrupaciones de casos estudiados, el 78-85% ocurrieron en familias (4).

En el inicio de la epidemia, se publicó una alta transmisión intrahospitalaria a trabajadores sanitarios de los hospitales de Wuhan (40%), que luego fue descendiendo (2% en la serie de Guan) (25). Hasta el 20.02.2020 en China se habían detectado 2.055 trabajadores sanitarios con infección por SARS-CoV-2 confirmada; 88% de ellos procedían de Hubei. Según las conclusiones de la misión de la OMS en China, una vez se tomaron medidas de protección individual adecuadas, la transmisión a sanitarios descendió drásticamente. Entre los 40.000 trabajadores sanitarios que se enviaron a apoyar a los de Hubei se detectaron pocos casos de infección que fueron atribuidos a transmisión comunitaria (4).

Transmisión a partir de casos asintomáticos

En el análisis global del brote en China, la misión de la OMS sugirió que los casos asintomáticos tuvieron poca relevancia en la dinámica de la transmisión. En este contexto, se detectaron un número mínimo de asintomáticos, que posteriormente desarrollaron síntomas (4). En contraste, en el barco Diamond Princess, cuarentenado en Japón, en el que se realizaron pruebas diagnósticas a 3700 pasajeros, el 50 % de los que tuvieron presultados positivos estaban asintomáticos (26). En contextos sin transmisión comunitaria se han descrito algunos casos en los que pudo ocurrir transmisión a partir de casos asintomáticos. Inicialmente se describió un caso de transmisión a partir de una paciente asintomática en Alemania, que posteriormente desarrolló síntomas (27,28). Tras reinterrogar a esta paciente se determinó que no estaba completamente asintomática, aunque los síntomas eran inespecíficos (cansancio, malestar general). En una provincia de China con escasa transmisión comunitaria se describió un agrupamiento intrafamiliar en el que se detectaron varios casos secundarios a partir de un caso asintomático procedente de Wuhan. En este agrupamiento, el caso índice se encontraba en periodo prodrómico y posteriormente desarrolló síntomas típicos de4 la enfermedad (29). Por último, se han descrito también otros agrupamientos en los que el caso índice estaba asintomático y permaneció asintomático durante el periodo de seguimiento (30–33).

Carga viral en muestras clínicas

Mediante la técnica de RT-PCR se ha observado que los infectados presentan en su mayoría una alta carga viral (entre 104 y 108 copias de genoma/ml por muestra nasofaríngea o de saliva). El virus se detecta, por lo general, desde el inicio de los síntomas, alcanza su pico máximo entre los días 5 y 6, y mayoritariamente baja significativamente o desaparece sobre el día 10. No obstante, en algunos casos se han detectado cantidades pequeñas de virus hasta 21 días después del inicio de síntomas. Esta elevada carga viral en nuestras clínicas es uno de los factores que probablemente influye en la alta transmisibilidad de este virus (30,31).

Distribución por edad y sexo

Según la información propoircionada por la misión de la OMS en China, con 55.924 casos confirmados a 20.02.2020, la mediana de edad fue de 51 años (rango 2 días a 100 años) con una mayoría de casos (77,8%) entre 30 y 69 años. El 51% de estos casos fueron varones (4).

Gravedad y letalidad

Los datos sobre gravedad de los casos confirmados han ido variando a lo largo del tiempo, lo cual es frecuente durante los brotes de enfermedades emergentes, en los que inicialmente se detectan los casos más graves y a medida que evoluciona se identifican casos más leves. En la serie hospitalaria de Wuhan con los primeros 99 pacientes ingresados, 31% precisaron cuidados intensivos, mientras que en la serie de 1.099 casos ingresados en 532 hospitales en China, 15,7% fueron considerados casos con neumonía grave pero sólo 5% fueron ingresados en UCI y 2,1% requirieron ventilación mecánica (16,34). Por el momento la evidencia es limitada por lo que los datos deben interpretarse con precaución debido a la actualización constante de los mismos.

Hasta la fecha, la proporción de defunciones entre los casos confirmados ha oscilado en torno al 3% en China. En los brotes detectados en otros países se han observado cifras diferentes a las notificadas en China, siendo mayores en algunos países como Irán al comienzo del brote y menores en otros como Corea del Sur o Singapur, lo que puede responder a diferencias en la sensibilidad de los sistemas de vigilancia de cada país. Además, ya que las defunciones se producen al cabo de varios días desde la notificación y los casos nuevos se actualizan cada día, estos cálculos deben interpretarse de forma cautelosa. El tiempo transcurrido entre el diagnóstico y el desenlace (muerte/recuperación), así como el grado de infra-notificación de los casos, especialmente de los menos graves, varía con el tiempo y entre ciudades y países, por lo que una estimación precisa de la letalidad no es posible en la actualidad (35). En las primeras dos series publicadas de casos hospitalizados (n=41 y n=99), la letalidad fue 15% y 11% respectivamente, lo que refleja la situación incial de la epidemia que se ha comentado (16,36). En la serie hospitalaria de 1.099 casos la letalidad ha sido del 1,35% con un 93,6% de casos aún ingresados, lo que indica que este resultado es muy poco valorable (34). Mediante modelización se ha estimado una letalidad entre los casos hospitalizados de 14% (IC95% 3,9-32%) (37).

Información microbiológica

Características generales de los coronavirus

Los coronavirus son miembros de la subfamilia Orthocoronavirinae dentro de la familia Coronaviridae (orden Nidovirales) (11). Esta subfamilia comprende cuatro géneros: Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus y Deltacoronavirus de acuerdo a su estructura genética. Los alfacoronavirus y betacoronavirus infectan solo a mamíferos y normalmente son responsables de infecciones respiratorias en humanos y gastroenteritis en animales. Hasta la aparición del SARS-CoV-2, se habían descrito seis coronavirus en seres humanos ( HCoV-NL63, HCoV-229E, HCoV-OC43 y HKU1) que son responsables de un número importante de las infecciones leves del tracto respiratorio superior en personas adultas inmunocompetentes, pero que pueden causar cuadros más graves en niños y ancianos con estacionalidad típicamente invernal (38–40). El SARS-CoV y MERS-CoV, ambos patógenos emergentes a partir de un reservorio animal, son responsables de infecciones respiratorias graves de corte epidémico con gran repercusión internacional debido a su morbilidad y mortalidad. El coronavirus (12) SARS-CoV-2 supone el séptimo coronavirus aislado y caracterizado capaz de provocar infecciones en humanos.
Estructuralmente los coronavirus son virus esféricos de 100-160 nm de diámetro, con envuelta y que contienen ARN monocatenario (ssRNA) de polaridad positiva de entre 26 y 32 kilobases de longitud. El genoma del virus SARS-CoV-2 codifica 4 proteínas estructurales: la proteína S (spike protein), la proteína E (envelope), la proteína M (membrane) y la proteína N (nucleocapsid). La proteína N está en el interior del virión asociada al RNA viral, y las otras cuatro proteínas están asociadas a la envuelta viral. La proteína S se ensambla en homotrímeros, y forma estructuras que sobresalen de la envuelta del virus. La proteína S contienen el dominio de unión al receptor celular y por lo tanto es la proteína determinante del tropismo del virus y además es la proteína que tiene la actividad de fusión de la membrana viral con la celular y de esta manera permite liberar el genoma viral en el interior de la célula que va a infectar (41,42).

Características del SARS-CoV-2 y estudios filogenéticos

Aún no está claro su origen, pero los estudios filogenéticos revisados hasta la fecha de este informe apuntan a que muy probablemente el virus provenga de murciélagos y que de allí haya pasado al ser humano a través de mutaciones o recombinaciones sufridas en un hospedador intermediario, probablemente algún animal vivo del mercado de Wuhan (donde aparte de marisco se vendían otros animales vivos). Se planteó que este animal pudiera ser el pangolín sin que se haya llegado a una conclusión definitiva (5,43).

El virus causante de los primeros 9 casos de neumonía descritos de ciudadanos de Wuham (China) se aisló de estos pacientes y se secuenció (38). En total, se pudo obtener la secuencia genómica completa de 7 de estas muestras, más dos secuencias parciales de las otras dos muestras. Los genomas completos secuenciados de estos eran prácticamente idénticos entre sí con un porcentaje de homología del 99%, lo que apoya la idea de que es un virus de muy reciente introducción en la población humana. Tras realizar el análisis filogenético de estas secuencias, se observó una alta homología con virus del género Betacoronavirus, concretamente un 88% de identidad con dos coronavirus aislados de murciélagos en 2018. Estas secuencias mostraron, sin embargo, una homología de secuencia menor con el virus SARS (79%)y el virus MERS (50%). Esta diferencia con el SARS-CoV se consideró suficiente como para clasificar a este patógeno 2019-nCoV o más recientemente designado como SARS-CoV-2, como un nuevo miembro del género Betacoronavirus. Una diferencia notable es que la proteína S del nuevo coronavirus es más larga que sus homologas de murciélago, pero también que las proteínas S del SARS-CoV y MERS-CoV. El SARS-CoV penetra en la célula empleando como receptor a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE-2), una exopeptidasa de membrana presente en muchas células humanas, entre ellas el epitelio ciliado bronquial y los neumocitos tipo II. Aunque la estructura de la glicoproteína de la envoltura del SARS-CoV-2 es ligeramente diferente de la del SARSCoV, se ha demostrado in vitro que el ACE-2 sigue siendo un receptor válido para el SARS-CoV-2 (45). Además, dos estudios recientes por crioelectro-microscopia electrónica han determinado la estructura de la proteína S unida a la proteína ACE-2 (46,47).

El genoma del virus SARS-Cov-2 es muy estable pues se han secuenciado el genoma de 104 virus, aislados de pacientes entre finales de diciembre y mediados de Febrero y las secuencias son 99.9% homologas (4).

Pruebas diagnósticas desarrolladas

Existe una RT-PCR del gen RdRp que detecta y amplifica una región conservada común a todos los betacoronavirus. Para un diagnóstico específico, una vez conocida la secuencia genética del SARS-CoV2, se han desarrollado varias RT-PCR para detectar regiones de SARS-CoV-2 a partir de muestras respiratorias (frotis nasofaríngeos y orofaríngeos, lavados nasofaríngeos, lavados boncoalveolares, aspirados traqueales y esputos) y suero (48,49).

Se dispone ya de reactivos comerciales de alguna de ellas, con protocolos aprobados para su realización (50–52) y (Tabla 1)

Tabla 1. Protocolos aprobados para el diagnóstico de laboratorio de 2019-CoV

[ver tabla en el PDF adjuntado]

Las pruebas serológicas pueden resultar de utilidad para la confirmación de la respuesta inmunológica a la infección por un coronavirus. Para una interpretación óptima de los resultados lo ideal sería la obtención de muestras de suero, una en la fase aguda de la enfermedad y otra pasadas 3 o 4 semanas tras la infección. De momento, las pruebas serológicas disponibles no son específicas para el SARSCoV-2 pero sí para los coronavirus.

Recientemente se ha publicado un estudio donde, al igual que con el SARS-CoV el virus puede detectarse y cultivarse a partir de saliva. Esto indica que la saliva podría constituir una muestra válida para el desarrollo de pruebas rápidas de detección de SARS-CoV-2, (9).

Información sobre la enfermedad

Casos asintomáticos

En la serie más larga publicada por Centro de Control de Enfermedades de China, en la que se describen las características de todos los casos detectados en China continental desde el inicio del brote hasta el 11 de febrero de 2020 (72.314 casos), el 1,2% de los casos fueron asintomáticos (53). Estos casos se detectaron en el contexto de búsquedas exhaustivas en brotes intrafamiliares (4,32,33,54) y algunos acabaron desarrollando síntomas (54). Los casos asintomáticos son más frecuentes en niños (26) y se ha observado que algunos de ellos presentan alteraciones radiológicas pulmonares, como opacidades multifocales y alteraciones analíticas, como la elevación de la fosfatasa alcalina (29,55).

El informe preliminar sobre las actuaciones del crucero Diamond Princess cuarentenado en el puerto de Yokohama por las autoridades japonesas tras detectar un caso de coronavirus. En el barco había un total de 3711 personas incluida la tripulación, se hicieron 3011 pruebas incluidas las repetidas y 619 fueron positivas. En este contexto, el 51% de las personas a las que realizó una prueba de PCR con resultado positivo estaban asintomáticas. Los resultados son preliminares y aún falta por determinar el número exacto de personas realmente asintomáticas durante todo el proceso, ya que se señala que en el momento de tomar las muestras algunas podrían estar en el final de la sintomatología y otras en los pródromos (26).

Sintomatología y evolución clínica

En el informe de la misión de la OMS en China se describen los síntomas y signos más frecuentes 55.924 casos confirmados por laboratorio, que incluyen: fiebre (87,9%), tos seca (67,7%), astenia (38,1%), expectoración (33,4%), disnea (18,6 %), dolor de garganta (13,9%), cefalea (13,6%), mialgia o artralgia (14,8%), escalofríos (11,4%), náuseas o vómitos (5,0%), congestión nasal (4,8%), diarrea (3,7%), hemoptisis (0,9%) y congestión conjuntival (0,8%) (4).

Características de los casos hospitalizados Se han publicado siete series clínicas de casos hospitalizados en China, con 5, 41, 52, 99, 138, 1.099 y 72.314 casos respectivamente (16,25,56,29,36,53,57).

Las características clínicas de los casos ingresados en cuatro de las series, se describen en la tabla 2. Los síntomas más frecuentes en el momento del ingreso en todas las series son la fiebre, la astenia y la tos. En la serie de Wang la fiebre era el síntoma más común, mientras que en la de Guan et al. se señala que sólo el 43,8% de los pacientes tenían fiebre en el momento del ingreso, aunque durante su estancia en el hospital la gran mayoría la desarrollan. Además, Yang et al hacen referencia a que el 11% de los pacientes críticamente enfermos no presentaban fiebre al inicio de los síntomas (56). El patrón radiológico más frecuente en todas las series fue el infiltrado alveolar (tabla 2).

Los hallazgos de laboratorio se describen en la Tabla 3. El principal marcador de inflamación fue la proteína C reactiva. Las alteraciones en la coagulación, especialmente del dímero D y del tiempo de protrombina fueron más frecuentes en pacientes con mayor gravedad. Alrededor de un tercio de los casos también tuvieron marcadores positivos de citolisis hepática. La linfopenia grave fue el hallazgo hematológico más frecuente en los pacientes críticos (mediana 630/mm3) (56).

En las series publicadas, la presencia de comorbilidades osciló entre un 23,2% y 51,0%; siendo la enfermedad cardiovascular (en particular la hipertensión arterial) y la diabetes las más frecuentes entre los hospitalizados, si bien estas series incluyen casos de distinta gravedad y no son claramente interpretables (tabla 4).

La duración desde el inicio de la enfermedad hasta presentar disnea fue de 5 días, para precisar hospitalización fue 7 días y desde el inicio de la enfermedad hasta presentar SDRA fue 8 días (25).

Información acerca de los casos pediátricos

En el brote de China se observó una tasa de ataque muy baja en menores de 18 años, aunque en los estudios de contactos se detectaron de forma frecuente. Entre 44.672 casos confirmados en China, sólo 416 se detectaron en niños de 0 a 9 años (0,9%) y 549 en niños de 10-19 años (1,2%). Por lo observado en estos casos, la enfermedad ha sido mucho más leve: sólo 2,5% y 0,2% de los menores desarrollan enfermedad grave o crítica respectivamente. En el brote de China no se han podido documentar casos de transmisión de niños a adulto (4). En series de casos pediátricos, se ha descrito afectación en niños con una clínica leve o ausencia de síntomas, incluso con carga viral alta (29,58,59). En un niño de 10 años se ha descrito la presencia de opacidades pulmonares en vidrio esmerilado de predominio distal y periférico en la tomografía, a pesar de no tener sintomatología alguna durante todo el curso de la infección (29).

Tabla 2. Características clínicas y radiológicas de los casos de COVID-19 hospitalizados de cuatro series de casos.

Tabla 3. Hallazgos de laboratorio en el momento del ingreso de los casos de COVID-19 hospitalizados

Tabla 4. Comorbilidades de los casos confirmados de COVID-19, porcentajes.

[Ver las 2, 3 y 4 tablas en el PDF adjuntado]

Información acerca de COVID-19 en mujeres embarazadas

Existen muy pocos datos disponibles de embarazadas afectas de COVID-19, pero parece que las embarazadas no son más susceptibles de infectarse por coronavirus, de hecho este nuevo coronavirus parece afectar más a hombres que mujeres.

En un estudio reciente resumen las características de 9 mujeres en el tercer trimestre del embarazo con COVID-19, en un momento muy cercano al parto (17). El rango de edad fue de 26-40 años y ninguna de ellas tenía enfermedades crónicas asociadas, aunque una había desarrollado hipertensión durante el embarazo y otra preeclampsia y otra tenía coinfección por gripe. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad coinciden con las series descritas previamente (7 fiebre, 4 tos, 3 mialgias, 2 dolor de garganta y 1 diarrea). Cinco de ellas tuvieron linfopenia, 6 elevación de la PCR y solo una paciente tuvo elevación importante de transaminasas (AST 1263 U/L y ALT 2093 U/L), sin fallo hepático. El hallazgo radiológico más frecuente en el estudio tomográfico (8 casos) fue el patrón en vidrio esmerilado. Ninguna embarazada tuvo neumonía grave ni requirió ventilación mecánica. En todos los casos se realizaron cesáreas. Se observaron complicaciones en el momento del parto en 6 casos: 2 por rotura prematura de membranas, 2 partos pretérmino y 2 el sufrimiento fetal. Sin embargo, no se presentaron muertes fetales, muertes neonatales ni asfixia perinatal. En 6 casos, las muestras de líquido amniótico obtenido por aspiración directa en el momento del parto, la sangre del cordón umbilical, la leche materna y el aspirado faríngeo en el recién nacido mediante RT-PCR fueron negativas para SARS-CoV-2. No hay información acerca de si posteriormente los recién nacidos desarrollaron síntomas.

En una segunda serie de 9 embarazadas con 10 niños, los síntomas se iniciaron antes del parto en 4 casos, dos en el mismo día del parto y posparto en 3 casos. La clínica fue similar a las no embrazadas, principalmente fiebre y tos. En 6 casos se detectó alteración del bienestar fetal, 7 fueron cesáreas y 6 niños nacieron prematuros. El síntoma principal de los recién nacidos fue distrés respiratorio en 6, 2 tuvieron fiebre, alteración de la función hepática en 2, un caso de taquicardia, un caso con vómitos y un neumotórax. En el momento de la publicación 5 recién nacidos estaban sanos, uno había fallecido y 4 permanecían hospitalizados pero estables. Se recogió muestra orofaríngea de 9 de los 10 niños y en todos los casos los resultados de la PCR para SARS-CoV-2 fue negativa (60).

De estas dos publicaciones podemos extrapolar, con la máxima precaución, dado el número limitado de casos, que: – La neumonía en las pacientes embarazadas no parece ser más grave que en el resto de grupos de población – No hay evidencia de la transmisión intrauterina del SARS-CoV-2 en mujeres que adquieren la infección durante el tercer trimestre de embarazo. – La infección perinatal por SARS-CoV-2 puede tener efectos adversos sobre los recién nacidos, como pérdida del bienestar fetal, parto prematuro, distrés respiratorio, trombocitopenia acompañado de alteración de la función hepática e incluso muerte.
Gravedad y complicaciones

La mayor experiencia acerca de COVID-19 procede del brote de China. En este contexto, 80% de los casos confirmados tuvieron sintomatología leve a moderada (incluyendo casos de neumonía leve), 13,8% tuvieron un curso clínico grave (disnea, taquipnea ≥30/min, saturación O2≤93%, PaO2/FiO2 ≤300, y/o infiltrados pulmonares de ≥50% de los campos radiológicos en 24-48%) y 6,1% presentaron un curso crítico (insuficiencia respiratoria, shock séptico y /o fallo multiorgánico). En esta situación no se pudo determinar el porcentaje de personas asintomáticas (4).

De la serie de 1.099 casos hospitalizados, 37 sufrieron distrés respiratorio del adulto, 11 shock séptico, 6 fallo renal, 1 coagulación intravascular diseminada y 1 rabdomiolisis, mientras que en la serie de 99 casos hospitalizados, 23 requirieron ingreso en UCI, 17 sufrieron síndrome de distrés respiratorio del adulto, 3 fallo renal, 8 daño pulmonar agudo, 4 shock séptico y 1 neumonía asociada a ventilación mecánica. En el momento de publicar las series de Wang y Guan, 58 y 1029 casos permanecían ingresados respectivamente, por lo que las cifras de letalidad están subestimadas.

Tabla 5. Complicaciones de los casos de COVID-19 hospitalizados en las tres series de casos más largas.

[Ver tabla en el documento adjuntado]

Fuente: Elaboración propia basada en los estudios de Chen, Wang y de Guan et al (16,25,34).

Según la serie de Chen et al, las coinfecciones por otros virus parecen muy poco frecuentes (en esta serie no hubo ninguna), mientras que sí se describen ocasionalmente coinfecciones por bacterias y hongos (1 y 4 % respectivamente)(16).

Letalidad

Según la serie publicada por el CDC Chino con un total de 1.023 muertes entre los casos confirmados (44.672) la letalidad bruta fue 2,3%. El grupo de edad ≥ 80 años tuvo la letalidad más alta de todos los grupos de edad con 14,8%. Los pacientes que no presentaban comorbilidades tuvieron una tasa de letalidad de 0.9%, frente a los pacientes con comorbilidades que tuvieron tasas mucho más altas: 10.5% para aquellos con enfermedad cardiovascular, 7.3% para diabetes, 6.3% para enfermedad respiratoria crónica, 6.0% para hipertensión, y 5.6% para el cáncer. La tasa de letalidad también fue muy alta para los casos clasificados como críticos (insuficiencia respiratoria, shock séptico y/o disfunción / fallo multiorgánico) con un 49% (53).

Tabla 6. Mortalidad general y por grupos entre los casos confirmados en el brote de China, en dos momentos sucesivos del brote. Datos no ajustados.

[Ver tabla en el documento adjuntado]

Tratamiento

No existe un tratamiento específico para esta enfermedad hasta la fecha y por lo tanto es fundamental asegurar un tratamiento de soporte precoz. Sin embargo la OMS ha publicado una guía de recomendaciones de tratamiento fundamentada en la evidencia tras el tratamiento del SARS, MERSCoV o gripe grave (61).

Directrices generales de tratamiento 1. Inicio precoz del tratamiento de soporte a los pacientes con síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA), dificultad respiratoria, hipoxemia o shock.

2. Administrar antimicrobianos empíricos para tratar los posibles agentes etiológicos del SDRA: iniciar dentro de la primera hora de tratamiento especialmente para pacientes con síntomas de sepsis, aunque se sospeche COVID-19. El desescalado o suspensión se realizará en base a los resultados microbiológicos y el curso clínico.

3. Administrar un inhibidor de la neuraminidasa sólo cuando hay circulación local del virus de la gripe u otros factores de riesgo para gripe como el antecedente de viajes o exposición a virus de la gripe no estacional. El coronavirus no produce neuraminidasa, por tanto, los inhibidores de neuraminidasa no son efectivos para SARS-CoV-2.

4. No administrar corticoesteroides sistémicos de forma rutinaria para el tratamiento del SDRA o de la neumonía viral fuera de los ensayos clínicos a menos que sean indicado por otra razón: una revisión sistemática de estudios observacionales que utilizaron corticoesteroides en pacientes con SARS no encontró beneficios significativos en la supervivencia, mientras que su uso sí se asoció a efectos adversos como la necrosis avascular, psicosis y diabetes(62). El uso de corticoides también se ha relacionado con la mayor incidencia de infección y el retraso en la eliminación del virus de las vías respiratorias inferiores (63,64).

5. El tratamiento debe ser adaptado a las condiciones de cada persona y sus comorbilidades.

Tratamientos específicos en estudio 

Inhibidores de la neuraminidasa

El oseltamivir oral también se está utilizado ampliamente para COVID-19 o casos sospechosos en los hospitales de China. Hasta la fecha no existen datos disponibles de que sea efectivo en el tratamiento de COVID-19, pero como se ha hecho en otros contextos, dado que estamos en plena epidemia de gripe estacional, se considera que muchos casos sospechosos podrían beneficiarse de este tratamiento (61,65). Actualmente no está recomendado su uso y no está financiado en nuestro país, por lo que los inhibidores de la neuraminidasa no deben utilizarse rutinariamente.

Análogos de nucleósidos

Los análogos de nucleósidos como la ribavirina y favipiravir también podrían representar una opción terapéutica frente a COVID-19. La ribavirina inhibe in vitro el crecimiento de virus tanto de ADN como de ARN, tales como mixovirus, paramixovirus, arenavirus, bunyavirus, virus del herpes, adenovirus y poxvirus (66). El favipiravir ha demostrado su eficacia frente a los virus de la gripe, West Nile, fiebre amarilla, enterovirus y virus de la fiebre del Valle del Rift entre otros. Durante el brote de SARS en 2004 la experiencia en 41 casos clínicos tratados con lopinavir/ritonavir comparados con 111 históricos tratados con ribavirina mostró grandes diferencias en la evolución clínica adversa (muerte o SADR): 2.4% vs 28.8%, p<0.001, respectivamente (67). Por analogía de ambos virus, este tratamiento podría ser eficaz frente a COVID-19.

El remdesivir se está considerando como un medicamento de uso potencial para el tratamiento de COVID-19. En los experimentos en ratones infectados con MERS-CoV se observó una reducción significativa de la viremia frente al grupo control, así como la reducción del daño pulmonar (68). La eficacia y la seguridad del Remdesivir en pacientes con COVID-19 aún no está confirmada por investigaciones clínicas(69). En la actualidad, se está desarrollado ensayo clínico para la evaluación de su eficacia en pacientes con COVID-19 y ya se encuentra registrado (COVID-19 leve a moderado: NCT04252664; COVID-19 grave: NCT04257656).

Inhibidores de la proteasa

La Comisión Nacional de Salud de la República Popular de China en sus directrices de tratamiento está suministrando como terapia antiviral el Interferon-α inhalado (5 millones dos veces al día) y la combinación de lopinavir/ritonavir (400mg/100mg dos veces al día) basados en el amplio espectro antiviral del interferón α y a la actividad in vitro del lopinavir/ritonavir frente a COVID-19. Hasta el momento no se tienen datos de la eficacia clínica de estos tratamientos (70).

Anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos monoclonales tienen un buen valor terapéutico para las infecciones virales y podrían llegar a ser medicamentos útiles en COVID-19, especialmente basados en el estudio prospectivo aleatorizado y controlado publicado por Mulangu et al encontró que la administración del triple anticuerpo monoclonal REGN-EB3 y el anticuerpo monoclonal simple MAb114 pueden reducir significativamente la mortalidad de los pacientes con Ébola (71) y que se podría extrapolar a los pacientes con COVID-19(70).

Otros medicamentos

Actualmente otros medicamentos han mostrado efectividad in vitro frente a SARS-CoV-2, como el péptido de fusión (EK1), el abidol (inhibidor de la quinasa), los inhibidores de la síntesis de ARN (como el TDF, 3TC), y algunos grupos de antiinflamatorios; sin embargo no existen ensayos clínicos que lo confirmen (70).

Desarrollo de vacunas frente al SARS-CoV-2 Las vacunas han demostrado ser medicamentos muy eficaces para el control de enfermedades infecciosas. Por ello, desde el inicio de la aparición del virus SARS-CoV-2 en humanos se han puesto en marcha muchas iniciativas con la intención de desarrollar, lo más rápidamente posible, vacunas seguras y eficaces. Experimentación previa en modelos animales realizadas con vacunas frente a los virus SARS y MERS ha mostrado que vacunas basada en la proteína S inducen anticuerpos que previenen una infección posterior por el correspondiente virus salvaje (72,73). Alguna de las vacunas experimentales frente a SARS y MERS se ensayaron posteriormente en humanos en ensayos clínicos fase I (74–76), que son ensayos que incluyen menos de 50 personas y sólo permiten aportar datos iniciales de seguridad. Ninguna de estas vacunas entró posteriormente en ensayos de fases 2 y 3, que hubieran permitido valorar la respuesta inmune inducida y la protección conferida frente a la enfermedad, y por eso el desarrollo de ensayos clínicos en humanos frente al virus SARS-CoV2 empieza prácticamente desde cero.

Basados en la experimentación con los virus SARS y MERS, la mayoría de las vacunas que se están desarrollando frente al SARS-CoV-2 están basadas en la proteína S, que es la proteína que se une al receptor celular y media la actividad de fusión de membranas. Entre las aproximaciones en estudio están vacunas basadas en: 1) proteína S recombinante purificada, bien como proteína completa, como un fragmento o como proteína de fusión; 2) proteína S expresada in vivo a partir de un virus recombinante, en una aproximación similar a la utilizada con las vacunas frente Ébola (77), en los cuales las proteína del virus Ébola se expresan a partir de un virus de la estomatitis vesicular (VSV Ervebo®) (78), un adenovirus humano (Ad3, Ad5 y Ad26) o de chimpancé (ChAd3), o un virus vacunal recombinante (cepa MVA), y 3) proteína S expresada a partir de una vacuna basada en ácidos nucleicos (mRNAs o DNA) (79,80). Las vacunas basadas en ácidos nucleicos son fáciles de fabricar y por eso su desarrollo se encuentra muy avanzado, y casi con toda seguridad empezarán ensayos de Fase I en Abril del presente año.

Una dificultad para el desarrollo de las vacunas frente al virus SARS-CoV-2, es que la experimentación en animales con vacunas frente a SARS y MERS mostró que alguna de ellas inducía una respuesta inmune que producía un daño inmunopatológico (caracterizado por eosinofilia) en los pulmones cuando el animal vacunado se desafiaba con el correspondiente virus salvaje (81–84). Este daño parece estar relacionado con la inducción de una respuesta inmune de tipo Th2, y parece ser similar a un fenómeno descrito desde hace tiempo para vacunas de sarampión y del virus respiratorio sincitial (85). El mecanismo por el cual determinadas vacunas frente al virus SARS puedan inducir este fenómeno no está claro y además no se sabe cómo trasladar la repercusión clínica de este efecto observado en animales a humanos. En cualquier caso el desarrollo clínico de cualquier vacuna frente a virus SARS-CoV-2 debe tener en cuenta este aspecto. Se está trabajando muy activamente en desarrollar un modelo animal que reproduzca la enfermedad humana que produce el SARSCoV-2 donde probar la eficacia e inmunopatología inducida por cualquier vacuna experimental antes de ensayarla en humanos. El hecho de que el virus SARS-CoV-2 tenga como receptor la proteína ACE-2, hace muy probable que animales transgénicos que expresan este receptor humano sean de gran utilidad (86).

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