informacion a los sujetos del ensayo con riesgo de que las vacunas COVID-19 empeoren la enfermedad clínica – Timothy Cardozo  Ronald Veazey

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Revista internacional de prácticas clínicas.

Divulgación de consentimiento e informacion a los sujetos del ensayo de vacunas con riesgo de que las vacunas COVID-19 empeoren la enfermedad clínica

Timothy Cardozo  Ronald Veazey

Publicado 28 de octubre de 2020

https://doi.org/10.1111/ijcp.13795

Resumen

Objetivos del estudio

La comprensión del paciente es una parte fundamental del cumplimiento de los estándares de ética médica del consentimiento informado en los diseños de los estudios. El objetivo del estudio fue determinar si existe suficiente literatura para exigir a los médicos que revelen el riesgo específico de que las vacunas COVID ‐ 19 puedan empeorar la enfermedad tras la exposición al virus de desafío o circulante.

Métodos utilizados para realizar el estudio

Se revisó la literatura publicada para identificar evidencia preclínica y clínica de que las vacunas COVID-19 podrían empeorar la enfermedad tras la exposición al virus de desafío o circulante. Se revisaron los protocolos de ensayos clínicos para las vacunas COVID-19 para determinar si los riesgos se divulgaron adecuadamente.

Resultados del estudio

Las vacunas COVID ‐ 19 diseñadas para provocar anticuerpos neutralizantes pueden sensibilizar a los receptores de la vacuna a una enfermedad más grave que si no estuvieran vacunados. Las vacunas para el SARS, MERS y RSV nunca han sido aprobadas, y los datos generados en el desarrollo y prueba de estas vacunas sugieren una seria preocupación mecanicista: que las vacunas diseñadas empíricamente usando el enfoque tradicional (que consiste en el pico viral de coronavirus no modificado o mínimamente modificado para provocan anticuerpos neutralizantes), ya sea que estén compuestos de proteínas, vectores virales, ADN o ARN e independientemente del método de administración, pueden empeorar la enfermedad por COVID-19 a través de la mejora dependiente de anticuerpos (ADE). Este riesgo está lo suficientemente oculto en los protocolos de los ensayos clínicos y los formularios de consentimiento para los ensayos en curso de la vacuna COVID-19 que es poco probable que ocurra una comprensión adecuada de este riesgo por parte del paciente.

Conclusiones extraídas del estudio e implicaciones clínicas

El riesgo específico y significativo de COVID-19 de ADE debería haber sido y debería ser divulgado de manera prominente e independiente a los sujetos de investigación que actualmente se encuentran en ensayos de vacunas, así como a aquellos que están siendo reclutados para los ensayos y futuros pacientes después de la aprobación de la vacuna, para cumplir con los requisitos médicos. estándar ético de comprensión del paciente para el consentimiento informado.

1 EL RIESGO DE ADE EN LAS VACUNAS COVID-19 NO ES TEÓRICO Y OBLIGATORIO

La intensificación de la enfermedad provocada por la vacuna se observó previamente en sujetos humanos con vacunas para el virus sincitial respiratorio (VSR), el virus del dengue y el sarampión. 1 También se observó una intensificación de la enfermedad provocada por la vacuna con los virus del SARS y MERS y con el coronavirus felino, que están estrechamente relacionados con el SARS ‐ CoV ‐ 2, el patógeno causante de la enfermedad COVID ‐ 19. Los mecanismos inmunes de esta mejora han involucrado invariablemente a los anticuerpos, desde la mejora directa dependiente de anticuerpos, hasta la formación de complejos inmunes por los anticuerpos, aunque acompañada de diversas respuestas celulares coordinadas, como la distorsión de las células T Th2. 2 – 7En particular, se ha implicado tanto a los anticuerpos neutralizantes como a los no neutralizantes. Un estudio reciente reveló una lesión pulmonar aguda mediada por IgG in vivo en macacos infectados con SARS que se correlacionó con una respuesta de anticuerpos neutralizantes provocada por la vacuna. 8La inflamación y el daño tisular en el pulmón en este modelo animal recapituló la inflamación y el daño tisular en los pulmones de los pacientes infectados por el SRAS que sucumbieron a la enfermedad. El curso del tiempo también fue similar, con el peor daño ocurriendo de manera retardada en sincronía con el aumento de la respuesta inmune. Sorprendentemente, los anticuerpos neutralizantes controlaron el virus en el animal, pero luego precipitarían una respuesta inflamatoria severa que daña los tejidos en el pulmón. Este es un perfil similar al de la enfermedad mediada por inmunocomplejos que se observó con las vacunas contra el VSR en el pasado, en el que los vacunados sucumbieron a la enfermedad por el VSR potenciada mortal debido a la formación de complejos inmunes anticuerpo-virus que precipitaron respuestas inmunitarias inflamatorias dañinas. También es similar al curso clínico de los pacientes con COVID-19,9 con títulos que se correlacionan directamente con la gravedad de la enfermedad. 10 Por el contrario, los sujetos que se recuperan rápidamente pueden tener anticuerpos séricos anti-SARS-CoV-2 bajos o nulos. 11

La obtención de anticuerpos, específicamente anticuerpos neutralizantes, es el objetivo de casi todas las vacunas candidatas actuales al SARS-CoV-2. La evidencia previa de que es probable que ocurra en algún grado un aumento de la enfermedad dependiente de anticuerpos provocado por la vacuna con las vacunas COVID-19 es verticalmente consistente desde los estudios controlados del SARS en primates hasta las observaciones clínicas en el SARS y el COVID-19. Por lo tanto, un riesgo finito, no teórico, es evidente en la literatura médica de que los candidatos a vacunas compuestos por el pico viral del SARS ‐ CoV ‐ 2 y que provocan anticuerpos anti ‐ SARS ‐ CoV ‐ 2, ya sean neutralizantes o no, colocan a los vacunados en mayor riesgo. para la enfermedad COVID-19 más grave cuando se encuentran con virus circulantes. De hecho, los estudios en ratones de vacunas anteriores contra el SARS revelaron este fenotipo exacto,5 Independientemente, los candidatos a vacunas del SARS / MERS, comúnmente exhibieron ADE asociado con alta morbilidad inflamatoria en modelos preclínicos, obstruyendo su avance a la clínica. 4 , 12 El ADE del SARS tanto de la enfermedad en primates no humanos como de la infección viral de células in vitro se asignó claramente a epítopos de espigas virales del SARS dirigidos a anticuerpos específicos. 6 Este fenómeno fue constante en una variedad de plataformas de vacunas, incluido el ADN, los cebadores de vectores y las partículas similares a virus (VLP), independientemente del método de inoculación (oral, intramuscular, subcutánea, etc.). Una variable desconocida es cuánto dura este daño tisular, lo que posiblemente resulte en una morbilidad permanente (p. Ej., Diabetes por daño pancreático 7 ).

Los datos actuales sobre las vacunas COVID ‐ 19 son limitados, pero hasta el momento no revelan pruebas de EAM de la enfermedad. Los estudios con primates no humanos de la vacuna mRNA ‐ 1273 de Moderna mostraron una protección excelente, sin inmunopatología detectable. 13 Los ensayos de fase 1 de varias vacunas no han informado ninguna inmunopatología en sujetos a los que se les administraron las vacunas candidatas. Sin embargo, era poco probable que estos sujetos se hubieran encontrado todavía con virus circulantes. 14Sin embargo, todos los estudios preclínicos hasta la fecha se han realizado con Wuhan o cepas del virus estrechamente relacionadas, mientras que un virus D614G mutante es ahora la forma circulante más prevalente. Varias observaciones sugieren que esta forma alternativa puede ser antigénicamente distinta de la cepa derivada de Wuhan, no tanto en composición, sino en conformación del pico viral y exposición de epítopos de neutralización. 15 – 18De manera similar, los ensayos clínicos de fase 1 y 2 de vacunas candidatas solo se han diseñado en torno a la inmunogenicidad como un punto final de eficacia y no se han diseñado para capturar la exposición de los sujetos al virus circulante después de la vacunación, que es cuando está diseñado para que ocurra el ADE / inmunopatología. Por lo tanto, la ausencia de evidencia de EAA en los datos de la vacuna COVID ‐ 19 hasta ahora no exime a los investigadores de revelar el riesgo de aumento de la enfermedad a los participantes del ensayo de la vacuna, y sigue siendo un riesgo realista, no teórico para los sujetos.

2 DESAFÍOS DEL CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA ESTUDIOS DE VACUNA COVID-19

Los procedimientos de consentimiento informado para los ensayos de vacunas comúnmente incluyen la divulgación de riesgos muy menores, como reacciones en el lugar de la inyección, riesgos raros de vacunas / virus pasados no relacionados , como el síndrome de Guillain-Barré para la gripe porcina (el interés en el cual probablemente esté detrás del interés en Astra Zeneca evento reciente de mielitis transversa por vacuna) y declaraciones genéricas sobre el riesgo de eventos adversos sistémicos idiosincrásicos y muerte. Rara vez se incluyen los riesgos específicos para los participantes de la investigación derivados de los mecanismos biológicos, a menudo debido a la ambigüedad sobre su aplicabilidad. 19

Los formularios de consentimiento firmados de los ensayos de la vacuna COVID ‐ 19 no están disponibles públicamente debido a preocupaciones de privacidad. También varían de un sitio clínico a otro, y los formularios de consentimiento de muestra en los que se basan no deben divulgarse hasta después de que finalice el ensayo, si es que lo hacen. Sin embargo, estos formularios de consentimiento suelen ser muy similares en contenido a la sección “Riesgos para los participantes” de los protocolos del ensayo, que Pfizer, Moderna y Johnson & Johnson han publicado públicamente para sus ensayos de la vacuna COVID-19 ( 20& Suplemento). Como estas tres vacunas son representativas de la diversidad de vacunas que se están probando, es muy probable que el formulario de consentimiento inferido de estos protocolos sea similar o idéntico a los de todos y cada uno de los ensayos de vacunas actualmente en curso. Los tres protocolos mencionan el riesgo de mejora de la enfermedad por la vacuna, pero los tres enumeran este riesgo en último lugar o penúltimo en la lista de riesgos, después de los riesgos del vector Ad26 ‐ Cov2, los vectores de adenovirus en general, los riesgos de la vacunación en general, riesgos de embarazo y control de la natalidad (que se dice que son “desconocidos”), riesgos de extracción de sangre y riesgos de la recolección de muestras de frotis nasales (para la vacuna Johnson and Johnson), después de alergia, desmayo, reacción de inyección en el sitio local, reacciones adversas sistémicas generales y anomalías de laboratorio para la vacuna Moderna y después de reacciones locales de inyección en el sitio y eventos adversos sistémicos generales para la vacuna Pfizer. Además, tanto Moderna como Johnson y Johnson denominan “teórico” el riesgo de mejora de la enfermedad provocada por la vacuna. Finalmente, al citar el riesgo, Pfizer y Moderna señalan evidencia previa de mejora de la enfermedad provocada por la vacuna con el VSR y el dengue, así como con el coronavirus felino (Pfizer) y el sarampión (Moderna); sin embargo, el SARS y el MERS no se mencionan. Johnson y Johnson analizan el SARS y el MERS, pero presentan un argumento científico inusual de que la mejora de la enfermedad provocada por la vacuna se debe a anticuerpos no neutralizantes y respuestas celulares sesgadas Th2 y que la vacunación con Ad26 no presenta este perfil. Los formularios de consentimiento en blanco para AstraZeneca y Johnson and Johnson también están disponibles en línea en https://restoringtrials.org/2020/09/18/covid19trialprotocolandstudydocs/, y aunque el formulario de AstraZeneca revela claramente el riesgo específico de ADE, la divulgación se enumera en último lugar entre riesgos únicamente en hoja informativa adjunta. En total, la evidencia de los protocolos de Pfizer, Moderna y Johnson & Johnson para sus ensayos de vacuna COVID-19 y los formularios de consentimiento de muestra, cuando se contrasta con la evidencia de la mejora de la enfermedad dependiente de anticuerpos presentada en este informe y ampliamente disponible para cualquier experto médico en el campo, establece que la comprensión del paciente del riesgo específico de que recibir la vacuna COVID-19 podría convertir a un sujeto de alguien que experimenta una enfermedad leve a alguien que experimenta una enfermedad grave,

Los estándares de ética médica requerían que, dado el alcance de la evidencia en la literatura médica revisada anteriormente, el riesgo de ADE debe distinguirse clara y enfáticamente en el consentimiento informado de los riesgos observados raramente.así como el riesgo más obvio de falta de eficacia, que no está relacionado con el riesgo específico de ADE. De acuerdo con la literatura publicada, debería haber sido obvio para cualquier médico capacitado en 2019 que existe un riesgo significativo para los sujetos de investigación de vacunas de que puedan experimentar una enfermedad grave una vez vacunados, mientras que solo pueden haber experimentado una enfermedad leve y autolimitada. si no está vacunado. El consentimiento también debe distinguir claramente el riesgo específico de empeoramiento de la enfermedad COVID-19 de las declaraciones genéricas sobre el riesgo de muerte y el riesgo genérico de falta de eficacia de la vacuna.

3 CONCLUSIÓN

Dada la fuerte evidencia de que el ADE es un riesgo no teórico y convincente para las vacunas COVID-19 y la naturaleza de “lista de lavandería” de los consentimientos informados, la divulgación del riesgo específico de empeoramiento de la enfermedad COVID-19 debido a la vacunación requiere un tratamiento específico, separado, formulario de consentimiento informado y demostración de la comprensión del paciente para cumplir con los estándares de ética médica. El proceso de consentimiento informado para los ensayos en curso de la vacuna COVID-19 no parece cumplir con este estándar. Si bien la emergencia sanitaria mundial de COVID ‐ 19 justifica los ensayos acelerados de vacunas de candidatos con responsabilidades conocidas, tal aceleración no es incompatible con la atención adicional que se presta a los procedimientos de consentimiento informado intensificados específicos para los riesgos de la vacuna COVID ‐ 19.

AGRADECIMIENTOS

Apoyado por el premio NIH R21AI157604 (a TC).

DIVULGAR

Los autores han declarado no tener ningún conflicto de intereses para este artículo.

CONTRIBUCIONES DE AUTOR

TC y RV concibieron este comentario. TC escribió el manuscrito. RV editó y aprobó el manuscrito.

Fuente

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