Sesgo de notificación de resultados en los ensayos clínicos de la vacuna de ARNm de COVID-19 (La eficacia es MUCHO menor de lo afirmado por los fabricantes) – Ronald B. Brown

La Estafa pseudo-vacunal: Riesgo Relativo VS Riesgo Absoluto

La eficacia de la vacuna es MUCHO menor de lo afirmado por los fabricantes (los pirómanos haciendo los planes antiincendios).”Con el uso de sólo los RRR, y omitiendo los ARR, se introduce un sesgo de información, que afecta a la interpretación de la eficacia de la vacuna.”

“Utilizando la reducción del riesgo relativo: La eficacia es del 95% para las vacunas de Pfizer-BioNTech, del 94% para las de Moderna-NIH, del 90% para las Sputnik, del 67% para las de J&J y del 67% para las de AstraZeneca-Oxford. ”

PERO

“Utilizando la Reducción Absoluta del riesgo, la eficacia es, respectivamente, del 1-3% (AstraZeneca-Oxford), del 1-2% (Moderna-NIH), del 1-2% ( J&J), del 0-93% (Sputnik) y del 0-84% (Pfizer-BioNTech). ”

Y todo esto, si nos creemos Covid19.

Sesgo de notificación de resultados en los ensayos clínicos de la vacuna de ARNm de COVID-19

Edgaras Stankevičius, editor académico

Resumen

Las medidas de reducción del riesgo relativo y absoluto en la evaluación de los datos de los ensayos clínicos son poco conocidas por los profesionales de la salud y el público. La ausencia de una reducción del riesgo absoluto informada en los ensayos clínicos de la vacuna COVID-19 puede conducir a un sesgo de notificación de resultados que afecte la interpretación de la eficacia de la vacuna. El presente artículo utiliza herramientas epidemiológicas clínicas para evaluar críticamente los informes de eficacia en los ensayos clínicos de la vacuna de ARNm Pfzier / BioNTech y Moderna COVID-19. Según los datos informados por el fabricante de la vacuna BNT162b2 de Pfzier / BioNTech, esta evaluación crítica muestra: reducción del riesgo relativo, 95,1%; IC del 95%, 90,0% a 97,6%; p = 0,016; reducción del riesgo absoluto, 0,7%; IC del 95%, 0,59% a 0,83%; pag<0.000. Para la vacuna Moderna mRNA-1273, la evaluación muestra: reducción del riesgo relativo, 94,1%; IC del 95%, 89,1% a 96,8%; p = 0,004; reducción absoluta del riesgo, 1,1%; IC del 95%, 0,97% a 1,32%; p <0,000. Las medidas de reducción del riesgo absoluto no informadas de 0,7% y 1,1% para las vacunas Pfzier / BioNTech y Moderna, respectivamente, son mucho más bajas que las medidas de reducción del riesgo relativo informadas. Informar las medidas absolutas de reducción del riesgo es esencial para evitar el sesgo de notificación de resultados en la evaluación de la eficacia de la vacuna COVID-19.

Palabras clave: vacuna de ARNm, vacuna COVID-19, eficacia de la vacuna, reducción del riesgo relativo, reducción del riesgo absoluto, número necesario para vacunar, sesgo de notificación de resultados, epidemiología clínica, evaluación crítica, medicina basada en evidencia

1. Introducción

El uso de ARN mensajero (ARNm) en vacunas para producir proteínas que desencadenan una respuesta inmune contra enfermedades infecciosas ha sido prometedor durante décadas, pero hasta hace poco, ninguna vacuna de ARNm clínicamente probada ha logrado avanzar más allá de los pequeños ensayos de fase inicial [  ]. Normalmente, el código genético en el ARNm se transcribe a partir del ADN en el núcleo celular, y el mensaje codificado es entregado por ARNm a los ribosomas celulares para su traducción durante la biosíntesis de proteínas [  ]. Las vacunas de ARNm de COVID-19 inyectan directamente a las células un código genético sintético para replicar la proteína de pico S que se encuentra en la superficie del coronavirus, el SARS-CoV-2 [  ]. Una vez replicada, se propone que la proteína espiga desencadene una respuesta inmune que cree anticuerpos contra el virus [  ].

Sin embargo, varios obstáculos biológicos continúan desafiando el desarrollo de vacunas de ARNm, incluyendo “el tamaño extremadamente grande del ARNm, la carga, la inestabilidad intrínseca y la alta susceptibilidad a la degradación enzimática” [  ]. Para mitigar la degradación enzimática, el ARNm de las vacunas se encapsula en nanopartículas lipídicas [  ], pero no está claro cómo afecta esta encapsulación a la traducción del código genético en los ribosomas celulares. No obstante, los resultados clínicos de los ensayos de fase III informados para las vacunas COVID-19 fabricadas por Pfizer / BioNTech (Nueva York, NY, EE. UU. / Mainz, Alemania) [  ] y Moderna (Cambridge, MA, EE. UU.) [ ] han superado con creces el rendimiento previsto, con tasas de eficacia de la vacuna de aproximadamente el 95%. Curiosamente, “por qué estas vacunas parecen tan efectivas mientras que los intentos previos contra otros patógenos no parecían prometedores sigue siendo una pregunta abierta” [  ].

Como se señala en el dictamen de BMJ , 26 de noviembre de 2020 [  ],

“Puede haber mucha más complejidad en el anuncio ‘95% efectivo’ de lo que parece, o tal vez no. Solo la transparencia total y el escrutinio riguroso de los datos permitirán una toma de decisiones informada. Los datos deben hacerse públicos ”.

Como también se señaló en la Opinión de BMJ , Pfizer / BioNTech y Moderna informaron la reducción del riesgo relativo de sus vacunas, pero los fabricantes no informaron una reducción del riesgo absoluto correspondiente, que “parece ser menos del 1%” [  ]. La reducción del riesgo absoluto (ARR) y la reducción del riesgo relativo (RRR) son medidas de eficacia del tratamiento informadas en ensayos clínicos aleatorizados. Debido a que la ARR y la RRR pueden ser dramáticamente diferentes en el mismo ensayo, es necesario incluir ambas medidas al informar los resultados de eficacia para evitar sesgos en el informe de resultados. En el presente artículo, una evaluación crítica de los datos de ensayos clínicos disponibles públicamente verifica que los porcentajes de reducción del riesgo absoluto para la vacuna Pfizer / BioNTech BNT162b2 [  ] y la vacuna Moderna mRNA-1273 [ ] son, respectivamente, 0,7%; IC del 95%, 0,59% a 0,83%; p = 0,000 y 1,1%; IC del 95%, 0,97% a 1,32%; p = 0,000. Los mismos datos disponibles públicamente, sin medidas absolutas de reducción del riesgo, fueron revisados ​​y aprobados por la lista de miembros que forman parte del Comité Asesor de Vacunas y Productos Biológicos Relacionados (VRBPAC) de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para la autorización de uso de emergencia (EUA) de las vacunas de ARNm [  ]. Irónicamente, la omisión de medidas absolutas de reducción del riesgo en los datos revisados ​​por el VRBPAC pasa por alto las directrices de la FDA para comunicar al público los riesgos y beneficios basados ​​en la evidencia [  ]. El consejo de la FDA para los proveedores de información incluye:

“Proporcione riesgos absolutos, no solo riesgos relativos. Los pacientes se ven indebidamente influenciados cuando la información de riesgo se presenta utilizando un enfoque de riesgo relativo; esto puede resultar en decisiones subóptimas. Por lo tanto, se debe utilizar un formato de riesgo absoluto “.

El New England Journal of Medicine también publicó datos de ensayos clínicos sobre la seguridad y eficacia de la vacuna BNT162b2 [  ] y la vacuna mRNA-1273 [  ], pero sin mencionar las medidas absolutas de reducción del riesgo.

El presente artículo utiliza herramientas epidemiológicas para evaluar críticamente las medidas de reducción del riesgo absoluto y relativo para la eficacia de la vacuna en los ensayos clínicos de fase III de las vacunas de ARNm de COVID-19. Se utilizó Microsoft Excel para analizar los datos y graficar los resultados de la reducción del riesgo. El artículo aclara aún más cómo la notificación selectiva de las medidas de eficacia de la vacuna puede causar un tipo de sesgo de notificación de resultados que tergiversa la información de salud difundida al público.

2. Evaluación crítica de la eficacia de la vacuna

La aplicación de métodos epidemiológicos y biométricos al diagnóstico y tratamiento clínicos se conoce como epidemiología clínica [  ]. Las herramientas epidemiológicas clínicas se pueden aplicar en la medicina basada en la evidencia (MBE) para evaluar críticamente la validez de la evidencia de la investigación, el tamaño del efecto y la utilidad en la práctica clínica [  ]. Los efectos del tratamiento clínico en grupos de participantes se miden comparando las probabilidades de un evento, conocidas como tasas de eventos [  ].

Figura 1muestra un ejemplo de un ensayo clínico de una vacuna para una enfermedad infecciosa. Los grupos de vacuna y placebo enFigura 1cada uno tiene 100 individuos asignados al azar sin antecedentes de infección, y un evento se define como la incidencia de infección entre todos los individuos durante el curso del ensayo. El porcentaje de eventos en el grupo de la vacuna es la tasa de eventos experimentales (EER) o el riesgo de infección en el grupo de la vacuna (1/100 = 1%), y el porcentaje de eventos en el grupo de placebo es la tasa de eventos de control (CER ) o el riesgo de infección en el grupo placebo (2/100 = 2%). La reducción absoluta del riesgo (ARR) es la diferencia de riesgo de enfermedad entre los grupos de placebo y vacuna, es decir, el CER menos el EER (2% – 1% = 1%). La ARR también se conoce como incidencia prevenible de enfermedades por vacunación (VDPI) [ ]. La reducción del riesgo relativo (RRR) o la eficacia de la vacuna (VE) es el riesgo reducido de la vacunación, el ARR o el VDPI, en relación o dividido por el riesgo en individuos no vacunados, el CER (1% / 2% = 50%) [  ] .

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es medicina-57-00199-g001.jpg

Ejemplo de ensayo clínico de una vacuna para una enfermedad infecciosa.

3. Tablas de contingencia 2 × 2 y ecuaciones epidemiológicas

Las siguientes tablas de contingencia 2 × 2 para la infección por SARS-CoV-2 se basan en datos de ensayos clínicos notificados para la vacuna Pfzier / BioNTech BNT162b2 [  ] y la vacuna Moderna mRNA-1273 [  ]. Las filas de la tabla, que se muestran entabla 1, enumere los grupos de vacuna y placebo y las columnas de la tabla enumeran los resultados de los participantes con infección por SARS-CoV-2 o sin infección. Tabla 2 y Tabla 3enumere los datos de los ensayos clínicos para las vacunas Pfzier / BioNTech y Moderna, respectivamente. Como se muestra entabla 1, el número total de participantes en un grupo, conocido como n , está representado por a + b para el grupo de vacuna y c + d para el grupo de placebo.

tabla 1

Tabla de contingencia 2 × 2 para la infección por SARS-CoV-2 en ensayos clínicos de vacunas.

Infección Sin Infección
Vacuna a B a + b
Placebo C D c + d

Tabla 2

Tabla de contingencia 2 × 2 para la infección por SARS-CoV-2 en el ensayo clínico de la vacuna Pfzier / BioNTech.

Infección Sin Infección
BNT162b2 8 21,712 21,720
Placebo 162 21,564 21,726

Tabla 3

Tabla de contingencia 2 × 2 para la infección por SARS-CoV-2 en el ensayo clínico de la vacuna Moderna.

Infección Sin Infección
ARNm-1273 11 15.199 15,210
Placebo 185 15.025 15,210

Las siguientes ecuaciones epidemiológicas utilizan datos de las tablas de contingencia 2 × 2 (tabla 1Tabla 2 y Tabla 3) para calcular medidas relativas y absolutas de la eficacia de la vacuna de ARNm de COVID-19.

Razón de riesgo (RR):

 RR =  b )d)
(1)

 

La razón de riesgo, también conocida como riesgo relativo, en un ensayo controlado aleatorio es la razón calculada dividiendo la tasa de eventos experimentales (EER), a / ( a + b ), por la tasa de eventos de control (CER), c / ( c + d ) [  ]. Dividir el EER por el CER es igual a 1 si las tasas no difieren, en cuyo caso el RR tiene el valor nulo 1. Los RR por debajo de 1 indican un efecto protector y un riesgo disminuido (EER <CER), y los RR por encima de 1 indican un aumento riesgo (EER> CER).

Cociente de riesgo intervalo de confianza (IC) del 95%:

 CI Ln RR ±     1,96 ∗ SE donde SE =    ab )+Dcd)————–√ o 1a1b )+1C1d) ———————-√ 
(2)

 

El intervalo de confianza del 95% del índice de riesgo predice el rango de los índices de riesgo probables si el experimento o ensayo se repitió 95 de cada 100 veces. Cuanto más estrecho sea el rango entre los valores de CI superior e inferior, más preciso será el CI. Si el rango incluye el valor nulo de RR, 1, la razón de riesgo se considera estadísticamente insignificante. La ecuación calcula el error estándar (SE) [  ,  ], y se usa el logaritmo natural (Ln), junto con el antilogaritmo expresado como exponente de la base e, para distribuir normalmente los datos al calcular la probabilidad del 95%.

Reducción absoluta del riesgo (ARR):

ARR =   Cd) ab )
(3)

 

La reducción del riesgo absoluto es un porcentaje igual a la diferencia aritmética al restar el EER del CER [  ]. La diferencia es igual a cero si las tasas no difieren, en cuyo caso el ARR tiene el valor nulo de cero. La diferencia es negativa si el EER es mayor que el CER.

Reducción del riesgo absoluto Intervalo de confianza del 95% (IC superior, inferior):

ARR CI ARR ±      1,96 ∗ SE donde SE =    EER ∗ – EER   )b ) + CER ∗ – CER   )d)———————————√
(4)

 

El error estándar en el intervalo de confianza del 95% de reducción del riesgo absoluto mide la raíz cuadrada de la suma de las varianzas de grupo [  ]. Si el ARR CI incluye el valor nulo cero, el ARR no es estadísticamente significativo.

Número necesario para vacunar (NNV):

NNV =  1ARR
(5)

 

El NNV, o el número necesario para vacunar para prevenir una infección, es el recíproco del ARR [  ]. Tenga en cuenta que el numerador se multiplica por 100 cuando el ARR se expresa con un signo de porcentaje. El NNV también suele redondearse al siguiente individuo.

Intervalo de confianza (IC) del 95% del NNV:

NNV CI =   1ARR CI  
(6)

 

El CI del NNV se calcula dividiendo 1 por el ARR CI [  ], multiplicando nuevamente por 100 en el numerador cuando el ARR se expresa con un signo de porcentaje.

Reducción del riesgo relativo (RRR) o eficacia de la vacuna (VE):

RRR VE 1      – RR 
(7)

 

La reducción del riesgo relativo es la misma que la de la eficacia de la vacuna (VE) [  ]. El RRR se calcula restando el RR del valor nulo 1, o dividiendo el ARR por el CER [  ].

RRR, VE intervalo de confianza (IC) del 95%:

RRR VE CI 1      – RR CI  
(8)

 

El IC para la reducción del riesgo relativo se calcula restando el IC RR del valor nulo 1.

Los valores p, que miden la probabilidad de que el resultado de un ensayo se produzca por casualidad, se pueden calcular a partir del intervalo de confianza para la diferencia entre dos proporciones, como en el ARR, y del intervalo de confianza para una razón, como en el RRR [  ]. También hay disponibles calculadoras en línea que comparan proporciones de grupos [  ] y calculan ecuaciones epidemiológicas [  ], que son útiles para medir la eficacia de la vacuna.Figura 2muestra un gráfico de la evaluación crítica actual de la eficacia de la vacuna de ARNm COVID-19. Tenga en cuenta que el eje vertical del gráfico es una escala logarítmica, base 10.

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es medicina-57-00199-g002.jpg

El gráfico muestra los resultados de la evaluación crítica de la eficacia de la vacuna de ARNm COVID-19.

Se pueden utilizar herramientas epidemiológicas clínicas para evaluar críticamente la eficacia de las nuevas vacunas COVID-19 que tienen mecanismos biológicos que difieren de las vacunas de ARNm, como la vacuna vector adenoviral ChAdOx1 de AstraZeneca-Oxford [  ] y Janssen Biotech Ad26.COV2.S de Johnson & Johnson. vacuna [ ]. (A medida que este artículo va a la imprenta, la FDA VRBPAC está programada para revisar la vacuna Janssen Biotech para EUA). Además, la eficacia informada para ensayos clínicos aleatorizados que involucran cualquier tratamiento, intervención, enfermedad, trastorno o dolencia se puede evaluar críticamente utilizando herramientas epidemiológicas. De manera similar, los estudios observacionales que informan la efectividad de la vacuna y otros tratamientos para reducir la incidencia de enfermedades dentro de una población también pueden evaluarse críticamente utilizando herramientas epidemiológicas clínicas.

4. Discusión

Los expertos médicos y de salud pública continúan haciendo hincapié en la necesidad de incluir mediciones de la reducción absoluta del riesgo y el número necesario a tratar cuando se informan los resultados de las intervenciones clínicas [  ]. Actualmente, las diferencias entre las medidas del efecto relativo y las medidas del efecto absoluto en los estudios son “poco comprendidas por los profesionales de la salud e incluso menos comprendidas por los pacientes”. [  ] Además,

“… el conocimiento y las habilidades de evaluación crítica son limitados entre los médicos”, y “el uso de medidas de efecto relativo se asoció con una mayor percepción de la efectividad de la medicación y la intención de prescribir, en comparación con el uso de medidas de efecto absoluto”.

 ]

Informar las medidas relativas puede ser suficiente para resumir las pruebas de un estudio para compararlas con otros estudios, pero las medidas absolutas también son necesarias para aplicar los resultados del estudio a circunstancias clínicas o de salud pública específicas [  ]. Omitir los hallazgos de reducción absoluta del riesgo en los informes clínicos y de salud pública sobre la eficacia de la vacuna es un ejemplo de sesgo de notificación de resultados, que ignora los resultados desfavorables y confunde la impresión y la comprensión científica del público sobre la eficacia y los beneficios de un tratamiento [  ]. Además, la obligación ética y legal del consentimiento informado requiere que los pacientes sean educados sobre los riesgos y beneficios de un procedimiento o intervención de atención médica [  ].

De manera similar a la valoración crítica del presente artículo, las valoraciones críticas de la eficacia de la vacuna informada en otros estudios revelan conocimientos clínicamente significativos. Por ejemplo, una revisión de 2018 de 52 ensayos aleatorizados de vacunas contra la influenza que estudiaron a más de 80.000 adultos sanos informó una EER general de la vacuna contra la influenza de 0,9% y una CER de 2,3%, que se calcula en una RRR de 60,8% [  ]. La eficacia de esta vacuna es consistente con una reducción del 40% al 60% en la influenza informada por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) [ ]. Sin embargo, los datos de evaluación crítica de la revisión de 2018 muestran un ARR general de solo 1.4%, lo que revela información clínica vital que falta en el informe de los CDC. Un ARR de 1.4% equivale a un NNV de aproximadamente 72 personas, lo que significa que 72 personas deben vacunarse para reducir un caso de influenza. En comparación,Figura 2 del presente artículo muestra que los NNV para las vacunas Pfzier-BioNTech y Moderna son 142 (IC del 95%: 122 a 170) y 88 (IC del 95%: 76 a 104), respectivamente.

Los fabricantes de vacunas de ARNm informaron que las infecciones en la mayoría de los subgrupos en los ensayos clínicos de fase III fueron similares para ambas vacunas después de dos dosis. Las definiciones de casos de ensayos clínicos de vacunas para la infección por SARS-CoV-2 incluyeron síntomas clínicos de COVID-19; por lo tanto, los ensayos no fueron diseñados para proporcionar evidencia de la eficacia de la vacuna para la protección contra infecciones asintomáticas. Además del sesgo de notificación de resultados, el sesgo de información también puede haber afectado los resultados del ensayo de la vacuna COVID-19 debido a la clasificación errónea de las infecciones por SARS-CoV-2 como efectos adversos leves de las vacunas. Por ejemplo, varios síntomas clínicos de COVID-19 son similares a los efectos adversos de las vacunas, como fiebre, dolor y fatiga, lo que podría llevar a que no se diagnostiquen infecciones virales.

Una limitación de este artículo es que solo evaluó críticamente la eficacia de la vacuna de ARNm en individuos sanos que fueron aleatorizados a dos grupos bajo condiciones estrictamente controladas. La evaluación crítica no incluyó los resultados de seguridad y efectividad de las vacunas dentro de una población general que incluye personas enfermas y que carece de control sobre los factores de confusión. Por ejemplo, el sesgo de los vacunados sanos se produce cuando es más probable que las personas que gozan de mejor salud sigan las recomendaciones de vacunación para proteger su salud [  ].

5. Conclusiones

Una evaluación crítica de los datos de los ensayos clínicos de fase III para la vacuna Pfizer / BioNTech BNT162b2 y la vacuna Moderna mRNA-1273 muestra que las medidas de reducción del riesgo absoluto son mucho más bajas que las medidas de reducción del riesgo relativo informadas. Sin embargo, los fabricantes no informaron sobre las medidas absolutas de reducción del riesgo en documentos publicados. Además, el Comité Asesor de la FDA de EE. UU. (VRBPAC) no siguió las pautas publicadas por la FDA para comunicar los riesgos y beneficios al público, y el comité no informó las medidas absolutas de reducción del riesgo al autorizar las vacunas BNT162b2 y mRNA-1273 para uso de emergencia. Tales ejemplos de sesgo de notificación de resultados engañan y distorsionan la interpretación pública de la eficacia de la vacuna de ARNm de COVID-19 y violan las obligaciones éticas y legales del consentimiento informado.

Expresiones de gratitud

Un agradecimiento especial a Richard J. Cook de la Universidad de Waterloo, cuyo trabajo fundamental con David L. Sackett en epidemiología clínica se cita en este manuscrito.

Fondos

Esta investigación no recibió financiación externa.

Declaración de la Junta de Revisión Institucional

No aplica.

Declaración de consentimiento informado

No aplica.

Declaración de disponibilidad de datos

Datos para Pfzier / BioNTech BNT162b2: https://doi.org/10.1056/nejmoa2034577 ; datos de Moderna mRNA-1273: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2035389 (consultado el 10 de enero de 2021).

Conflictos de interés

El autor declara que no hay conflicto de interés.

Notas al pie

Nota del editor: MDPI se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

 

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Origen: Sesgo de notificación de resultados en los ensayos clínicos de la vacuna de ARNm de COVID-19

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