“Las personas completamente vacunadas tienen una carga viral máxima similar a casos de no vacunados y pueden transmitir la infección de manera más eficiente en entornos domésticos ,incluso a contactos completamente vacunados”, confirma la revista médica The Lancet

Transmisión comunitaria y cinética de la carga viral de la variante delta del SARS-CoV-2 (B.1.617.2) en individuos vacunados y no vacunados en el Reino Unido: un estudio de cohorte longitudinal, prospectivo

• Anika Singanayagam, PhD *Seran Hakki, PhD *Jake Dunning, PhD *Kieran J Madon, MSc Michael A Crone, MBBCh Aleksandra Koycheva, BSc et al.Mostrar todos los autores Mostrar notas al pieAcceso AbiertoPublicado: 29 de octubre de 2021DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00648-4

Resumen

Fondo

La variante delta del SARS-CoV-2 (B.1.617.2) es altamente transmisible y se está extendiendo a nivel mundial, incluso en poblaciones con altas tasas de vacunación. Nuestro objetivo fue investigar la transmisión y la cinética de la carga viral en individuos vacunados y no vacunados con infección leve de la variante delta en la comunidad.

Métodos

Entre el 13 de septiembre de 2020 y el 15 de septiembre de 2021, se reclutaron 602 contactos comunitarios (identificados a través del sistema de rastreo de contratos del Reino Unido) de 471 casos índice de COVID-19 del Reino Unido para el estudio de cohorte de Evaluación de la transmisión y contagio de COVID-19 en contactos. y contribuyó con 8145 muestras del tracto respiratorio superior de muestreo diario durante un máximo de 20 días. Los contactos expuestos domésticos y no domésticos de 5 años o más eran elegibles para el reclutamiento si podían dar su consentimiento informado y aceptar la autoexploración del tracto respiratorio superior. Analizamos el riesgo de transmisión por estado de vacunación para 231 contactos expuestos a 162 casos índice de infección por la variante delta vinculados epidemiológicamente. Comparamos las trayectorias de carga viral de individuos completamente vacunados con infección delta (n = 29) con individuos no vacunados con delta (n = 16), alfa (B.1.1.7; n = 39), e infecciones pre-alfa (n = 49). Los resultados primarios del análisis epidemiológico fueron evaluar la tasa de ataque secundario (SAR) en los contactos domésticos estratificados por el estado de vacunación de los contactos y el estado de vacunación de los casos índice. Los resultados primarios del análisis de la cinética de la carga viral fueron detectar diferencias en la carga viral máxima, la tasa de crecimiento viral y la tasa de disminución viral entre los participantes según la variante del SARS-CoV-2 y el estado de vacunación.

Recomendaciones

El SAR en los contactos domésticos expuestos a la variante delta fue del 25% (IC del 95%: 18–33) para las personas completamente vacunadas en comparación con el 38% (24–53) en las personas no vacunadas. El tiempo medio entre la segunda dosis de vacuna y el reclutamiento del estudio en los contactos completamente vacunados fue mayor para los individuos infectados (mediana 101 días [IQR 74-120]) que para los no infectados (64 días [32-97], p = 0,001). El SAR entre los contactos domésticos expuestos a casos índice completamente vacunados fue similar al de los contactos domésticos expuestos a casos índice no vacunados (25% [95% CI 15-35] para vacunados vs.23% [15-31] para no vacunados). 12 (39%) de 31 infecciones en contactos domésticos completamente vacunados surgieron de casos índice vinculados epidemiológicamente completamente vacunados, confirmados además por análisis genómico y virológico en tres pares índice de casos-contacto. Aunque la carga viral máxima no difirió según el estado de vacunación o el tipo de variante, aumentó modestamente con la edad (diferencia de 0 · 39 [intervalo creíble del 95%: –0 · 03 a 0 · 79] en el registro máximo _de carga viral ₁₀ por ml entre las personas de edad 10 años y 50 años). Los individuos completamente vacunados con infección de la variante delta tuvieron una tasa media más rápida (probabilidad posterior> 0 · 84) de disminución de la carga viral (0 · 95 log ₁₀copias por ml por día) que los individuos no vacunados con infecciones variantes pre-alfa (0 · 69), alfa (0 · 82) o delta (0 · 79). Dentro de los individuos, el crecimiento más rápido de la carga viral se correlacionó con una carga viral máxima más alta (correlación 0 · 42 [intervalo creíble del 95% 0 · 13 a 0 · 65]) y una disminución más lenta (–0 · 44 [–0 · 67 a –0 · 18]).

Interpretación

La vacunación reduce el riesgo de infección por la variante delta y acelera el aclaramiento viral. No obstante, las personas completamente vacunadas con infecciones irruptivas tienen una carga viral máxima similar a los casos no vacunados y pueden transmitir la infección de manera eficiente en entornos domésticos, incluso a contactos completamente vacunados. Las interacciones huésped-virus en las primeras etapas de la infección pueden dar forma a toda la trayectoria viral.

Fondos

Instituto Nacional de Investigaciones en Salud.

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Introducción

Si bien el objetivo principal de la vacunación es proteger a las personas contra la enfermedad grave COVID-19 y sus consecuencias, la medida en que las vacunas reducen la transmisión progresiva del SARS-CoV-2 es clave para contener la pandemia. Este resultado depende de la capacidad de las vacunas para proteger contra la infección y de la medida en que la vacunación reduce la infecciosidad de las infecciones irruptivas.

Se descubrió que la vacunación era eficaz para reducir la transmisión de la variante alfa en los hogares (B.1.1.7) entre un 40% y un 50%.¹ y las personas infectadas y vacunadas tenían una carga viral más baja en el tracto respiratorio superior (URT) que las infecciones en las personas no vacunadas,² lo cual es indicativo de contagiosidad reducida.^3, 4 Sin embargo, la variante delta (B.1.617.2), que es más transmisible que la variante alfa,^5, 6es ahora la cepa dominante en todo el mundo. Después de un gran brote en la India, el Reino Unido fue uno de los primeros países en informar de un fuerte aumento de la infección por la variante delta. Las vacunas actuales siguen siendo muy eficaces para prevenir el ingreso hospitalario y la muerte por infección delta.⁷Sin embargo, la eficacia de la vacuna contra la infección se reduce para delta, en comparación con alfa,^8, 9y la variante delta continúa causando una alta carga de casos incluso en países con alta cobertura de vacunación. Son escasos los datos sobre el riesgo de transmisión comunitaria de delta de personas vacunadas con infecciones leves.A continuación, presentamos datos de un estudio comunitario del Reino Unido, el estudio Assessment of Transmission and Contagiousness of COVID-19 in Contacts (ATACCC), en el que los contactos cercanos ambulatorios de casos confirmados de COVID-19 se sometieron a muestreo URT longitudinal diario, con recolección de datos clínicos y epidemiológicos asociados. Nuestro objetivo era cuantificar la transmisión de la variante delta en los hogares y evaluar el efecto del estado de vacunación sobre el riesgo de infección de los contactos y la infecciosidad de los casos índice, incluidos (1) hogares con contactos no vacunados y casos índice y (2) hogares con contactos completamente vacunados y Casos índice completamente vacunados. También comparamos trayectorias de ARN viral URT muestreadas secuencialmente de individuos con infecciones no graves delta, alfa y pre-alfa por SARS-CoV-2 para inferir los efectos del estado de la variante del SARS-CoV-2 y,

Métodos

 Diseño del estudio y participantes

ATACCC es un estudio de cohorte longitudinal observacional de contactos comunitarios de casos de SARS-CoV-2. Se preguntó a los contactos de los casos índice sintomáticos confirmados por PCR notificados al sistema de rastreo de contactos del Reino Unido (National Health Service Test and Trace) si estarían dispuestos a ser contactados por Public Health England para discutir la participación en el estudio. Todos los contactos notificados dentro de los 5 días posteriores al inicio de los síntomas del caso índice fueron seleccionados para ser contactados dentro de nuestra capacidad de reclutamiento. Los contactos domésticos y no domésticos de 5 años o más eran elegibles para el reclutamiento si podían proporcionar un consentimiento informado por escrito y aceptar la autoexploración del URT. En el apéndice (p. 13) se ofrecen más detalles sobre el muestreo de URT .El estudio ATACCC se divide en dos grupos de estudio, ATACCC1 y ATACCC2, que fueron diseñados para capturar diferentes ondas de la pandemia de SARS-CoV-2. En ATACCC1, que investigó casos de variantes alfa y pre-alfa en el Gran Londres, solo se reclutaron contactos entre el 13 de septiembre de 2020 y el 13 de marzo de 2021. ATACCC1 incluyó una onda pre-alfa (de septiembre a noviembre de 2020) y una onda alfa (Diciembre de 2020 a marzo de 2021). En ATACCC2, el estudio se relanzó específicamente para investigar casos de variantes delta en el Gran Londres y Bolton, y tanto los casos índice como los contactos se reclutaron entre el 25 de mayo y el 15 de septiembre de 2021. El reclutamiento temprano se centró en el oeste de Londres y Bolton porque la incidencia en el Reino Unido de la variante delta fue más alta en estas áreas.¹⁰ Según los datos de vigilancia nacionales y regionales, la transmisión comunitaria fue de moderada a alta durante la mayor parte de nuestro período de reclutamiento.Este estudio fue aprobado por la Autoridad de Investigaciones Sanitarias. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes antes de la inscripción. Los padres y cuidadores dieron su consentimiento para los niños.

 Recopilación de datos

La información demográfica fue recopilada por el equipo de estudio en el momento de la inscripción. La fecha de exposición de los contactos no domésticos se obtuvo de Public Health England. El historial de vacunación COVID-19 se determinó a partir del Sistema Nacional de Gestión de Inmunizaciones del Reino Unido, los registros del médico general y los autoinformes de los participantes del estudio. Definimos a un participante como no vacunado si no había recibido una dosis única de la vacuna COVID-19 al menos 7 días antes de la inscripción, parcialmente vacunado si había recibido una dosis de la vacuna al menos 7 días antes de la inscripción en el estudio y completamente vacunado si lo había hecho recibió dos dosis de la vacuna COVID-19 al menos 7 días antes de la inscripción en el estudio. Se utilizó literatura previa para determinar el umbral de 7 días para definir el estado de vacunación.^{11, 12, 13}También hicimos análisis de sensibilidad utilizando un umbral de 14 días. Se calculó el intervalo de tiempo entre la vacunación y el reclutamiento del estudio. Usamos los criterios de la OMS¹⁴para definir el estado sintomático hasta el día del reclutamiento del estudio. El estado sintomático de los casos incidentes (participantes que resultaron negativos a la PCR en el momento de la inscripción y que posteriormente dieron positivo) se definió a partir del día del primer resultado positivo de la PCR.

 Procedimientos de laboratorio

La RT-PCR cuantitativa de SARS-CoV-2, la conversión de ORF1ab y los valores umbral del ciclo de la envoltura (gen E) en copias del genoma viral, la secuenciación del genoma completo y las asignaciones de linajes se describen en el apéndice (págs. 13-14) .

 Resultados

Los resultados primarios del análisis epidemiológico fueron evaluar la tasa de ataque secundario (SAR) en los contactos domésticos estratificados por el estado de vacunación de los contactos y el estado de vacunación de los casos índice. Los resultados primarios para el análisis de la cinética de la carga viral fueron detectar diferencias en la carga viral máxima, la tasa de crecimiento viral y la tasa de disminución viral entre los participantes infectados con variantes pre-alfa versus alfa versus delta y entre participantes infectados con delta no vacunados e infectados con delta vacunados Participantes.Evaluamos la efectividad de la vacuna y la susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2 estratificada por el tiempo transcurrido desde la recepción de la segunda vacunación como análisis exploratorios.

 análisis estadístico

Para modelar la cinética viral, utilizamos un modelo fenomenológico simple de título viral.¹⁵durante la patogenia de la enfermedad. Los parámetros cinéticos virales se estimaron sobre una base específica del participante utilizando un modelo jerárquico bayesiano para ajustar este modelo a todo el conjunto de datos de valores de umbral de ciclo secuencial medidos para todos los participantes. Para los 19 participantes que no eran contactos domésticos de los casos índice y tenían una fecha única de exposición, los datos del umbral del ciclo se complementaron con un punto de datos de pseudo-ausencia (es decir, virus indetectable) en la fecha de exposición. La precisión de la prueba y la especificación incorrecta del modelo se modelaron con un modelo mixto asumiendo que había una probabilidad p de que una prueba arrojara una observación extraída de una distribución de error (normal) y una probabilidad 1 -  p de que se extrajera de la distribución verdadera.La estructura jerárquica se representó agrupando a los participantes según la variante infectante y su estado de vacunación. Se ajustó un modelo de un solo grupo, que asume implícitamente que los parámetros cinéticos virales varían según el individuo, pero no según la variante o el estado de vacunación. También se exploró un modelo de cuatro grupos, donde los grupos 1, 2, 3 y 4 representan pre-alfa, alfa, delta sin vacunar y delta completamente vacunado, respectivamente. Ajustamos una matriz de correlación entre los parámetros cinéticos específicos del participante para permitirnos examinar si existe una correlación dentro del grupo entre el título viral máximo, la tasa de crecimiento viral y la tasa de disminución viral. Nuestra selección de modelo inicial, utilizando la validación cruzada de dejar uno fuera,apéndice p 5 ). Sin embargo, las estimaciones resultantes específicas de los participantes de la carga viral máxima (pero no las tasas de crecimiento y disminución) mostraron una correlación marcada y significativa con la edad en el análisis exploratorio, lo que motivó el examen de modelos en los que la carga viral máxima media podría variar con la edad. El modelo más predictivo en general permitió que las tasas de crecimiento y disminución de la carga viral media variaran entre los cuatro grupos, con una carga viral máxima media común a todos los grupos, pero se asume que varía linealmente con el logaritmo de la edad ( apéndice p 5). Presentamos las cargas virales máximas para la edad de referencia de 50 años con intervalos creíbles del 95% (IC del 95%). Se eligió 50 años como edad de referencia, ya que es típico de las edades de los casos en todo el conjunto de datos y la elección de la edad de referencia no hizo ninguna diferencia en los ajustes del modelo o en el juicio de las diferencias entre los grupos.Calculamos las medias de población a nivel de grupo y las medias de grupo dentro de la muestra del título viral máximo logarítmico, la tasa de crecimiento viral y la tasa de disminución viral. Dado que las estimaciones posteriores de cada una de estas variables están correlacionadas entre los grupos, la superposición de los intervalos creíbles de una estimación para un grupo con la de otro grupo no indica necesariamente que no haya diferencias significativas entre esos grupos. Por lo tanto, calculamos las probabilidades posteriores, pp , de que estas variables eran más grandes para un grupo que para otro. Para nuestro modelo, los factores de Bayes se pueden calcular como pp / (1– pp ). Solo informamos probabilidades posteriores de la población (a nivel de grupo) mayores que 0 · 75 (correspondientes a factores de Bayes> 3) como indicativos de al menos una evidencia moderada de una diferencia.

Para la efectividad de la vacuna, definimos la efectividad estimada para prevenir la infección, independientemente de los síntomas, con delta en el entorno doméstico como 1 – SAR (completamente vacunado) / SAR (no vacunado).

 Papel de la fuente de financiación

El financiador del estudio no tuvo ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis de datos, la interpretación de datos o la redacción del informe.

Resultados

Entre el 13 de septiembre de 2020 y el 15 de septiembre de 2021, 621 participantes de la comunidad (602 contactos y 19 casos índice) de 471 notificaciones de índice se inscribieron prospectivamente en los estudios ATACCC1 y ATACCC2, y contribuyeron con 8145 muestras de URT. De estos, ATACCC1 inscribió a 369 contactos (que surgen de 308 notificaciones de índice) y ATACCC2 inscribió a 233 contactos (que surgen de 163 notificaciones de índice) y 19 casos índice. Se detectó ARN del SARS-CoV-2 en 163 (26%) de los 621 participantes. La secuenciación del genoma completo de los casos positivos por PCR confirmó que 71 participantes tenían infección por variante delta (18 casos índice y 53 contactos), 42 tenían infección por variante alfa (un caso índice y 41 contactos) y 50 tenían infección por variante pre-alfa (todos contactos; figura 1 A).

Figura 1 Reclutamiento, infección por SARS-CoV-2, estado de variante e historial de vacunación para los participantes del estudio ATACCCMostrar subtítulo completo

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(A) Estudio de reclutamiento y estado de variante confirmado por secuenciación del genoma completo (ATACCC1 y ATACCC2 combinados). (B) ATACCC2: contactos expuestos a delta incluidos en el cálculo de la tasa de ataque secundario ( tabla 1 ) y la evaluación de transmisión ( tabla 2 ). NHS = Servicio Nacional de Salud. * Todos los casos índice fueron de ATACCC2. † Todos los contactos. ‡ Se confirmó que los dos primeros casos positivos por PCR de la cohorte ATACCC2 (un caso índice y un contacto) tenían la variante alfa en la secuenciación del genoma completo (reclutados el 28 de mayo de 2021). Este contacto positivo para PCR y expuesto a la variante alfa se excluye de la figura 1B. §Un contacto negativo para PCR no tenía datos disponibles sobre el estado de vacunación y el caso índice de un contacto negativo para PCR no tenía datos de vacunación disponibles. ¶ Los datos de vacunación estaban disponibles para 138 casos índice de 163. || Los contactos de estos 15 casos índice se incluyen dentro del total de 232 contactos. ** Estos tres casos índice sin contactos solo se incluyen en el análisis de cinética de carga viral ( figura 3 ) y no se incluyen en las tablas 1 y 2.

De 163 participantes con PCR positiva, 89 (55%) eran mujeres y 133 (82%) eran blancos. La mediana de edad fue de 36 años (IQR 26-50). El sexo, la edad, la etnia, la distribución del índice de masa corporal (IMC) y la frecuencia de las comorbilidades fueron similares entre las personas con infección delta, alfa y pre-alfa, y para los participantes infectados con delta vacunados y no vacunados, excepto por la edad y el sexo ( apéndice págs. 2-3 ). Había menos mujeres no vacunadas que hombres (p = 0 · 04) y, como se esperaba de la priorización por edad del lanzamiento de la vacuna en el Reino Unido, los participantes no vacunados infectados con la variante delta eran significativamente más jóvenes (p <0,001; apéndice p 3). La mediana de tiempo entre la exposición al caso índice y la inscripción en el estudio fue de 4 días (IQR 4-5). Todos los participantes tenían una enfermedad ambulatoria no grave o estaban asintomáticos. La proporción de casos asintomáticos no difirió entre los grupos delta completamente vacunados, parcialmente vacunados y no vacunados ( apéndice p 3 ).Ningún participante pre-infectado por alfa y solo un participante infectado por alfa habían recibido la vacuna COVID-19 antes de la inscripción en el estudio. De 71 participantes infectados con delta (de los cuales 18 eran casos índice), 23 (32%) no estaban vacunados, diez (14%) estaban parcialmente vacunados y 38 (54%) estaban completamente vacunados ( figura 1 A; apéndice p 3 ) . De los 38 participantes infectados con delta completamente vacunados, 14 habían recibido la vacuna de ARNm BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), 23 la vacuna del vector de adenovirus ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford-AstraZeneca) y uno la vacuna de virión completo inactivado CoronaVac (Sinovac) .Es muy probable que todos menos uno de los 233 contactos ATACCC2 estuvieran expuestos a la variante delta porque fueron reclutados cuando la prevalencia regional de delta era al menos del 90%, y principalmente del 95 al 99% ( figura 1 B).¹⁰De estos, 206 (89%) eran contactos domésticos (en 127 hogares) y 26 (11%) eran contactos no domésticos. Las distribuciones de edad, origen étnico, IMC, tabaquismo y comorbilidades fueron similares entre los contactos PCR positivos y negativos ( apéndice p 4). La mediana de tiempo entre la segunda dosis de vacuna y el reclutamiento del estudio en los contactos completamente vacunados con la infección de la variante delta fue de 74 días (IQR 35-105; rango 16-201), y esto fue significativamente más largo en los contactos con PCR positivos que en los contactos con PCR negativos ( 101 días [IQR 74-120] frente a 64 días [32-97], respectivamente, p = 0,001; apéndice p 4). Los 53 contactos con PCR positivos estuvieron expuestos en entornos domésticos y el SAR para todos los contactos domésticos expuestos a la variante delta fue del 26% (IC del 95%: 20–32). El SAR no fue significativamente mayor en los contactos domésticos no vacunados (38%, IC del 95%: 24-53) que en los contactos domésticos completamente vacunados (25%, 18-33) ( tabla 1). Estimamos que la eficacia de la vacuna para prevenir la infección (independientemente de los síntomas) con delta en el hogar es del 34% (IC del 95% de arranque: –15 a 60). Los análisis de sensibilidad que utilizaron un umbral de 14 días para el tiempo desde la segunda vacunación para estudiar el reclutamiento para indicar que estaban completamente vacunados no afectaron materialmente nuestras estimaciones de efectividad de la vacuna o SAR (datos no mostrados). Aunque la precisión está restringida por el pequeño tamaño de la muestra, esta estimación es ampliamente consistente con las estimaciones de efectividad de la vacuna para la infección por variante delta basadas en conjuntos de datos más grandes.^{9, dieciséis, 17}

Continua en rl articulo original