Interesantísimo estudio de Turquía que muestran la eficacia de tratar pacientes con COVID con Hidroxicloroquina, Azitromicina y Zinc y algunos con vitamina C intravenosa.
Prácticamente todos tenían deficiencia de vitamina D (ya hemos comentado esto en otras ocasiones) y muchos de ellos tenían enfermedades varias.
Todos los participantes del estudio se recuperaron por completo excepto uno (un 99,6%).
Una tasa de recuperación dificilmente superable.
Las mal llamadas «vacunas» no tienen absolutamente ninguna razón de ser habiendo tratamientos con este grado de eficacia.
Conclusiones
Nuestro estudio sugiere que el protocolo de tratamiento de HCQ, AZM y zinc con o sin vitamina C es seguro y efectivo en el tratamiento de COVID-19, con altas dosis de vitamina C IV que conducen a una recuperación significativamente más rápida.
Es importante destacar que nuestro estudio confirma que la deficiencia de vitamina D es un factor de alto riesgo de enfermedad grave por COVID-19 y hospitalización, con el 97% de la cohorte de pacientes de nuestro estudio con deficiencia de vitamina D, el 55% de estos con deficiencia grave de vitamina D y ninguno tenía niveles óptimos.
Se justifican ensayos futuros para evaluar el tratamiento con una combinación de dosis altas de vitamina D3 además de HCQ, AZM y zinc y vitamina C intravenosa en dosis altas.
Terapias para prevenir la progresión de la COVID-19, incluidas la hidroxicloroquina, la azitromicina, el zinc y la vitamina D3 con o sin vitamina C intravenosa: un ensayo internacional, multicéntrico y aleatorizado
Karin Ried, Taufiq BinJemain, Avni Sali
Publicado: 25 de noviembre de 2021 (ver historial)
DOI: 10.7759/cureus.19902
Citar este artículo como: Ried K, BinJemain T, Sali A (25 de noviembre de 2021) Terapias para prevenir la progresión de la COVID-19, que incluyen hidroxicloroquina, azitromicina, zinc y vitamina D3 con o sin vitamina C intravenosa: un estudio internacional, multicéntrico, Prueba aleatoria. Cureus 13(11): e19902. doi:10.7759/cureus.19902
El COVID-19 es una pandemia mundial. El tratamiento con hidroxicloroquina (HCQ), zinc y azitromicina (AZM), también conocido como protocolo Zelenko, y el tratamiento con vitamina C (IVC) intravenosa (IV) han mostrado resultados alentadores en una gran cantidad de ensayos en todo el mundo. Además, los niveles de vitamina D son un indicador importante de la gravedad de los síntomas en pacientes con COVID-19.
Objetivos
Nuestro estudio multicéntrico, aleatorizado y abierto tuvo como objetivo evaluar la efectividad de HCQ, AZM y zinc con o sin IVC en pacientes hospitalizados con COVID-19 para reducir la gravedad y duración de los síntomas y prevenir la muerte.
Métodos
Se evaluó la elegibilidad de los pacientes hospitalizados con COVID-19 en siete hospitales participantes en Turquía y se los asignó aleatoriamente para recibir tratamiento con HCQ, AZM y zinc (grupo 1) o HCQ, AZM, zinc más vitamina C IV (grupo 2) durante 14 días . Los pacientes también recibieron niveles no terapéuticos de vitamina D3.
El ensayo está registrado en el Registro de Ensayos Clínicos de Australia y Nueva Zelanda ACTRN12620000557932 y ha sido aprobado por la Administración de Productos Terapéuticos de Australia (TGA).
Resultados
Se incluyeron en el estudio un total de 237 pacientes hospitalizados con COVID-19 de 22 a 99 años (media: 63,3 ± 15,7 años). Casi todos los pacientes tenían deficiencia de vitamina D (97 %), el 55 % tenían deficiencia severa de vitamina D (<25 nmol/L) y el 42 % tenían deficiencia de vitamina D (<50 nmol/L); El 3% tenía niveles insuficientes de vitamina D (<75 nmol/L), y ninguno tenía niveles óptimos de vitamina D.
De los pacientes, el 73 % tenía comorbilidades, como diabetes (35 %), enfermedad cardíaca (36 %) y enfermedad pulmonar (34 %).
Todos los pacientes menos uno (99,6 %; n = 236/237) tratados con HCQ, AZM y zinc con o sin dosis altas de vitamina C IV (IVC) se recuperaron por completo. La terapia IVC adicional contribuyó significativamente a una recuperación más rápida (15 días versus 45 días hasta el alta; p = 0,0069).
Los efectos secundarios como diarrea, náuseas y vómitos, notificados por el 15 % al 27 % de los pacientes, fueron de leves a moderados y transitorios. No se observaron efectos secundarios cardíacos.
Los niveles bajos de vitamina D se correlacionaron significativamente con una mayor probabilidad de ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y una estancia hospitalaria más prolongada.
Lamentablemente, una paciente de 70 años con enfermedad cardíaca y pulmonar murió después de 17 días en la UCI y 22 días en el hospital. Su nivel de vitamina D era de 6 nmol/l al ingreso (es decir, deficiencia grave).
Conclusiones
Nuestro estudio sugiere que el protocolo de tratamiento de HCQ, AZM y zinc con o sin vitamina C es seguro y efectivo en el tratamiento de COVID-19, con altas dosis de vitamina C IV que conducen a una recuperación significativamente más rápida.
Es importante destacar que nuestro estudio confirma que la deficiencia de vitamina D es un factor de alto riesgo de enfermedad grave por COVID-19 y hospitalización, con el 97 % de la cohorte de pacientes de nuestro estudio con deficiencia de vitamina D, el 55 % de estos con deficiencia grave de vitamina D, y ninguno tenía niveles óptimos.
Se justifican ensayos futuros para evaluar el tratamiento con una combinación de vitamina D3 en dosis altas además de HCQ, AZM y zinc y vitamina C intravenosa en dosis altas.
Introducción
El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), o COVID-19, ha afectado a millones de personas en todo el mundo. La Organización Mundial de la Salud informó por primera vez sobre COVID-19 en diciembre de 2019 y se declaró una pandemia mundial en marzo de 2020. La exploración de terapias potencialmente beneficiosas para COVID-19 ha sido una emergencia de salud pública.
El SARS-CoV-2 ingresa a las células al unirse al receptor ACE2. Los niveles sanguíneos más altos de ACE2 reflejan el desprendimiento del miocardio y el epitelio pulmonar e identifican a los pacientes que son vulnerables al desarrollo de complicaciones potencialmente mortales.
Al comienzo de la pandemia, la combinación de hidroxicloroquina (HCQ), azitromicina (AZM) y zinc, también conocida como el protocolo Zelenko, se mostró muy prometedora en el tratamiento de la COVID-19 [1,2] .
In vitro, la cloroquina aumenta el pH endosomal requerido para que el virus se fusione con las células e interfiere con la glicosilación de los receptores celulares del SARS-CoV-2, bloqueando así la infección viral [3,4] . Los investigadores realizaron un ensayo de tiempo de adición, que mostró que la cloroquina es efectiva tanto en las etapas de entrada como posteriores a la entrada de la infección por SARS-CoV-2 en las células. La hidroxicloroquina tiene una mayor potencia in vitro que la cloroquina contra el SARS-CoV-2 y, debido a su perfil de seguridad mejorado, se puede administrar en dosis más altas que la cloroquina [5] .
En octubre de 2021, un metanálisis de más de 290 ensayos en todo el mundo con más de 412 000 pacientes encontró que la HCQ redujo significativamente la morbilidad y la mortalidad en pacientes con COVID-19. Específicamente, cuando se usa HCQ en el tratamiento temprano, un metanálisis de 32 estudios que incluyeron a más de 54 600 pacientes sugirió que HCQ mejora los síntomas y previene la muerte en un 64 %-75 % (todos los estudios de tratamiento temprano (n = 32): RR, 0,36 (0,29-0,46), p < 0,0001; estudios de tratamiento temprano que informan mortalidad (n = 13): RR, 0,25 (0,16-0,40), p < 0,0001) [6] .
La azitromicina es un antibiótico macrólido que inhibe el tropismo viral y la replicación de los virus Zika y Ébola [7,8] . Un estudio in vitro ha demostrado la actividad de la azitromicina (AZM) en combinación con la hidroxicloroquina (HCQ) contra el SARS-CoV-2 [9] .
Además, la eficacia de esta terapia combinada de HCQ y AZM, cuando se usa temprano, como se demostró en un estudio clínico que involucró a 83 pacientes en Turquía, redujo el tiempo de recuperación y acortó la estancia hospitalaria [10] .
En dosis terapéuticas, HCQ tiene un alto perfil de seguridad y funciona como un ionóforo de zinc, lo que permite que el zinc ingrese a una célula infectada por virus, lo que aumenta las concentraciones de zinc intracelular [11] .
El propio zinc tiene propiedades antivirales, lo que aumenta la inmunidad tanto innata como humoral [12] . Las altas concentraciones intracelulares de zinc son esenciales para inhibir la replicación y proliferación viral, incluida la actividad de la polimerasa de ARN dependiente del ARN del coronavirus [13] .
El protocolo de tratamiento de Zelenko COVID-19 consiste en la siguiente terapia triple durante cinco días consecutivos además de la atención de apoyo estándar: sulfato de zinc (cápsula de 220 mg una vez al día, que contiene 50 mg de zinc elemental), HCQ (200 mg dos veces al día) y AZM (500 mg una vez al día) [2] .
Además, la vitamina C intravenosa (IVC) tiene propiedades inmunoestimulantes y antivirales conocidas [14] y se ha mostrado prometedora como tratamiento para el síndrome respiratorio agudo y la neumonía [15] . Estudios recientes informaron sobre los beneficios de la terapia IVC para COVID-19 [16,17] .
Además, una gran cantidad de estudios (n > 200) han demostrado que los niveles bajos de vitamina D son un factor de riesgo para la gravedad de los síntomas de COVID-19 y la hospitalización [18-20] .
Los niveles adecuados de vitamina D son de gran importancia en la prevención de infecciones respiratorias, ya que la vitamina D protege contra los patógenos, incluidos los virus, a través de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo, que involucran a los glóbulos blancos y las células T [21] .
En nuestro estudio, nuestro objetivo fue evaluar el protocolo de tratamiento óptimo que los hospitales deben considerar en su tratamiento de pacientes con COVID-19, para reducir la gravedad y la duración de los síntomas y salvar vidas. Los pacientes que se presentaron en hospitales con síntomas de COVID-19 se asignaron aleatoriamente al protocolo Zelenko (HCQ + AZM + zinc) o al protocolo Zelenko más vitamina C IV.
Todos los pacientes incluidos también recibieron suplementos de 5000 UI/día de vitamina D3, una dosis adecuada si los niveles de vitamina D son insuficientes (51-75 nmol/L); sin embargo, esta dosis se considera inadecuada para la deficiencia de vitamina D (<50 nmol/L).
Materiales y Métodos
Diseño del ensayo y participantes
Nuestro estudio es un ensayo internacional, multicéntrico, abierto, aleatorizado y controlado que evalúa la eficacia y la seguridad de las terapias con hidroxicloroquina (HCQ), azitromicina (AZM), zinc y vitamina D3 solas (grupo 1) o HCQ + AZM + zinc en combinación con vitamina C IV (grupo 2) en pacientes hospitalizados con COVID-19. Para la etapa 1 del ensayo, nuestro objetivo era reclutar a 200 pacientes.
El ensayo se llevó a cabo en Australia y Turquía entre enero y junio de 2021. La etapa 1 del ensayo se llevó a cabo principalmente en Turquía e involucró a siete hospitales participantes en Eskisehir, Elazig, Estambul, Erzincan e Izmir.
El ensayo fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación Humana del Instituto Nacional de Medicina Integrativa (NIIM) en Australia, el Comité de Ética de Turquía en el Ministerio de Salud de Turquía y los hospitales participantes.
El ensayo está registrado en el Registro de Ensayos Clínicos de Australia y Nueva Zelanda ACTRN12620000557932 y ha sido aprobado por la Administración de Productos Terapéuticos de Australia (TGA).
Todos los participantes elegibles proporcionaron un consentimiento informado por escrito electrónico.
Criterios de inclusión
Los criterios de inclusión fueron los siguientes: (1) edad ≥ 18 años, (2) consentimiento informado por escrito y (3) diagnóstico de COVID-19 sintomático activo confirmado por prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) a través de hisopado nasal y/u oral en el momento de la inscripción para la evaluación cuantitativa de PCR.
Criterio de exclusión
Los criterios de exclusión fueron los siguientes: (1) deficiencia conocida de G-6-PDH; (2) contraindicación a la hidroxicloroquina, azitromicina o vitamina C, alergia a las intervenciones del estudio, epilepsia, problemas auditivos o visuales graves, enfermedad hepática avanzada, antecedentes de depresión grave, cálculos de oxalato de calcio y mujeres embarazadas o lactantes; (3) ya reciben hidroxicloroquina, azitromicina, vitamina C >3 g al día o un antiviral experimental; (4) antecedentes de fiebre (p. ej., sudores nocturnos y escalofríos) y/o infección respiratoria aguda (p. ej., tos, dificultad para respirar y dolor de garganta) de más de siete días de duración; (5) aclaramiento de creatinina calculado de <30 ml/minuto; (6) electrocardiograma (ECG) inicial que muestre QTc ≥ 470 para hombres y QTc ≥ 480 para mujeres; y (7) recibir un fármaco que se sabe que aumenta el intervalo QTc, como quetiapina, amiodarona y sotalol.
Intervención
El grupo 1 recibió HCQ + zinc + AZM + vitamina D3, mientras que el grupo 2 recibió intervenciones de vitamina C + grupo 1. La hidroxicloroquina (HCQ) se administró como 400 mg por vía oral (PO) una vez al día durante un día, seguido de 200 mg una vez al día durante seis días. La azitromicina (AZM) se administró como 500 mg PO el día 1, seguido de 250 mg PO una vez al día durante cuatro días. El citrato de zinc se administró como 30 mg de zinc elemental PO diariamente durante 14 días. La vitamina D3 se administró como 5000 UI PO diariamente durante 14 días. La vitamina C IV (ascorbato de sodio) se administró en dosis de 50 mg/kg cada seis horas el día 1, seguido de 100 mg/kg cada seis horas (cuatro veces al día, 400 mg/kg/día) durante siete días (promedio: 28 g). /día; dosis máxima: 50 g/24 horas para los que pesan más de 125 kg).
Recopilación de datos
La gestión del proyecto y la recopilación de datos estuvieron a cargo de equipos designados en los sitios participantes.
El sexo, la edad, la gravedad de la enfermedad, las comorbilidades (tabaquismo, diabetes, enfermedades cardíacas, pulmonares e inmunosupresión), otros medicamentos y los resultados del ensayo de los participantes se ingresaron en una base de datos electrónica en línea mediante cuestionarios de Microsoft Forms.
Resultados
Resultado primario
El resultado primario fue la mortalidad o la necesidad de ventilación mecánica invasiva en cualquier momento durante los primeros 15 días desde la inscripción.
Resultados secundarios de eficacia
Los resultados secundarios de eficacia (medidos a los 15 y 45 días desde la inscripción) son mortalidad, ventilación mecánica invasiva, necesidad de oxígeno humidificado de alto flujo, ingreso a la unidad de cuidados intensivos (UCI), días en el hospital, días en la UCI, terapia de reemplazo renal y apoyo extracorpóreo.
Los resultados secundarios de eficacia también incluyen la puntuación ordinal del Protocolo Maestro de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el día 15 de la siguiente manera: (1) no hospitalizado, sin limitaciones en las actividades; (2) no hospitalizado, limitación de actividades; (3) hospitalizado, que no requiere oxígeno suplementario; (4) hospitalizado, que requiere oxígeno suplementario; (5) hospitalizados, con ventilación no invasiva o dispositivos de oxígeno de alto flujo; (6) hospitalizados, con ventilación mecánica invasiva o ECMO; y (7) muerte.
Resultados de seguridad secundarios
Los resultados de seguridad secundarios son la prolongación del intervalo QTc (>500 ms) 24 horas después de la dosis inicial de los fármacos del estudio, arritmia ventricular grave (incluida la fibrilación ventricular) o muerte súbita inesperada en el hospital, y cualquiera de los siguientes eventos adversos en los primeros 10 días desde la inscripción: diarrea, grado 2 o mayor; náuseas, grado 2 o mayor; y vómitos, grado 2 o mayor (Apéndices).
Características de diseño adaptativo
El estudio fue supervisado por el Comité Directivo compuesto por investigadores principales (TB, KR y AS) e investigadores en los sitios reclutados. Los Comités de Monitoreo de Seguridad de Datos Independientes (DSMC) en los hospitales participantes monitorearon el progreso y la seguridad del tratamiento del ensayo y debían hacer recomendaciones sobre si continuar, modificar o detener el ensayo por razones éticas o de seguridad.
Cálculo del tamaño de la muestra
En la etapa 1, el tamaño de muestra requerido es n = 100 en cada brazo de intervención para tener un poder estadístico del 80 % para detectar una reducción del riesgo relativo (RRR) del 30 % en la proporción que progresa a ventilación mecánica o muerte, en comparación con atención estándar, y asumiendo un riesgo estándar de atención de progresión del 30%. Dado que los participantes fueron hospitalizados, asumimos una pérdida mínima (<1 %) durante el seguimiento. El tamaño total de la muestra fue n = 200.
Los análisis se realizaron con IBM SPSS versión 26. La significancia estadística se estableció en p < 0,05. El análisis primario de eficacia se realizó bajo el principio de intención de tratar; todos los participantes asignados al azar se incluyeron en los análisis. Se realizó un análisis descriptivo de todas las variables. Cualquier diferencia de variables entre los grupos se incluyó en los análisis como covariables. Las diferencias entre los grupos y la comparación de las variables de resultado continuas se analizaron mediante la prueba t de Student o el análisis de covarianza (ANCOVA) y el análisis de chi-cuadrado para las variables dicotómicas o las pruebas U de Mann-Whitney para clasificar las variables. Las correlaciones entre variables se evaluaron mediante el coeficiente de correlación de Pearson.
Resultados
Siete sitios hospitalarios en Turquía participaron en el ensayo multicéntrico (Figura 1 ).
Figura 1: Sitios hospitalarios participantes en Turquía
Participantes
En total, 237 pacientes hospitalizados se inscribieron en el estudio en Turquía. La Tabla 1 describe el número (%) de pacientes inscritos por centro hospitalario.sitio hospitalarioCírculo de color en el mapa (Figura 1 )Número de pacientes inscritos% PacientesEskisehir (ESOGU)Azul13860%Eskisehir (Hospital Municipal)26Elazigrojo6725%EstanbulAmarillo110%Estambul (Universidad)24ErzincánVerde134%EsmirnaPúrpura21%
Tabla 1: Número (%) de pacientes inscritos por centro hospitalario
La edad promedio de los pacientes incluidos fue de 63,3 ± 15,7 años, con un rango de 22 a 99 años. La mitad de los pacientes eran hombres y la otra mitad mujeres. Todos los hallazgos fueron independientes de la edad y el género (Tabla 2 ).
De los pacientes inscritos, el 96% dio positivo por la prueba PCR COVID-19; aquellos que dieron negativo tenían síntomas respiratorios graves, como tos y dificultad para respirar (9/10), o dieron positivo con una prueba de anticuerpos COVID-19 (1/10).
Un pequeño número de pacientes había recibido una vacuna recientemente: 2/230 (3 %) informaron haber recibido una vacuna contra la gripe y 5/232 (2 %) habían recibido una vacuna contra la COVID-19 en el momento del estudio.
De los participantes, el 73 % tenía comorbilidades, como diabetes (35 %), enfermedad cardíaca (36 %), enfermedad pulmonar (34 %) o eran grandes fumadores (41 %), cáncer (10 %) o enfermedad autoinmune (3 % ) (Cuadro 2).
Casi todos los pacientes hospitalizados con COVID-19 inscritos en el estudio tenían deficiencia de vitamina D (97 %), el 55 % tenía deficiencia grave de vitamina D (<25 nmol/L) y el 42 % tenía deficiencia de vitamina D (<50 nmol/L); El 3% tenía niveles insuficientes de vitamina D (<75 nmol/L), y ninguno tenía niveles óptimos de vitamina D (Tabla 2 , Figura 2 ).Variable N (%)/media ± DEComentarioPacientes hospitalizados/pacientes ambulatorios237 (90%)/29 (10%)Solo los pacientes hospitalizados fueron incluidos en el análisis.Sexo (M/F)119 (50%)/118 (50%) Años de edad)63,3 ± 15,7 (rango: 22-99) años COVID-PCR (positivo/negativo)227 (96%)/10 (4%)9/10 con PCR negativa presentaron síntomas respiratorios severos (tos/dificultad para respirar).Vacunación contra la gripe/COVID-197/230, 5/232 Días de malestar en la inscripción4 ± 3 (rango: 1–30) Nivel de vitamina D (nmol/L)24,1 ± 9,2 (rango: 2–64) Categorías de vitamina D (Figura 2 ) Severamente deficiente (<25 nmol/L)131 (55%)La mayoría presentaba deficiencia de vitamina D; la mitad eran severamente deficientes.Deficiente (25–50 nmol/L)99 (42%) Insuficiente (51–75 nmol/L)7 (3%) Óptimo (>75 nmol/L)Ninguna Zinc (umol/L)17,6 ± 4,4 (rango: 5-34) Deficiente (<14 umol/L)49 (21%) Normal (14-23 umol/L)169 (71%) Exceso (>23 umol/L)19 (8%) magnesio (mg/dl)1,88 ± 0,27 Deficiente (<1.7 mg/dL)48 (20%) Normal (1.7–2.2 mg/dL)177 (75%) Exceso (>2,2 mg/dL)12 (5%) Variablenorte (%)Comorbilidades (1+)172 (73%)Diabetes82 (35%)Enfermedad del corazón86 (36%)Enfermedad pulmonar56 (34%)Fumador cronico98 (41%)Cáncer10 (4%)Enfermedad autoinmune7 (3%)Biomarcadores (cardiopulmonares – anormales) Protrombina28 (12%)dímero D40 (17%)fibrina + FDP37 (16%)troponina46 (19%)BNP32 (14%)
Tabla 2: Características de los participantes
M, masculino; f, hembra; N, número; DE, desviación estándar; nmol/L, nanomol por litro; umol/L, micromol por litro; mg/dL, miligramo por decilitro; BNP, péptido natriurético cerebral; FDP, producto de degradación de fibrinógeno
Figura 2: Niveles de vitamina D
Seguridad
Durante el estudio, los pacientes fueron monitoreados regularmente con un electrocardiograma (ECG), y ninguno reportó anormalidades o fibrilación ventricular.
Una pequeña proporción de los pacientes inscritos (12%-17%) había ingresado en el hospital con niveles anormales de troponina, dímero D, fibrina o péptido natriurético cerebral (BNP), indicativos de estrés cardiopulmonar, probablemente debido a una infección aguda. con SARS-CoV-2 (Tabla 2 ). Estos niveles de biomarcadores mejoraron o no empeoraron durante el ensayo, y ninguno de los participantes del ensayo sufrió coágulos de sangre, accidente cerebrovascular o ataque cardíaco.
Efectos adversos
Los eventos adversos transitorios leves a moderados fueron informados por una proporción de los pacientes en ambos grupos: diarrea, 17% -27%; náuseas, 18%-20%; y vómitos, 15%-16% (Tabla 3 ).SíntomaGrupo 1 (HCQ + AZM + zinc); Grupo 2 (IVC + HCQ + AZM + zinc)Sin síntomas (%)Síntomas leves (%)Síntomas moderados (%)Diarrea172253 282152Náusea180200 281172vómitos185150 284151
Tabla 3: Efectos adversos
HCQ, hidroxicloroquina; AZM, azitromicina; IVC, vitamina C intravenosa
Síntomas al ingreso
Los pacientes inscritos experimentaron los siguientes síntomas al ingresar al estudio: el 70 % tenía dificultad para respirar, de los cuales el 7 % tenía dificultad grave para respirar y el 21 % tenía dificultad moderada; 60% tenía dolor de cabeza (56% leve); El 48% refirió tos, de los cuales el 11% tuvo tos moderada y el 3% tos severa; el 46% presentó fiebre, de las cuales la mayoría fueron leves (40%); y el 41% reportó una pérdida del sentido del olfato.
Resultados clave
Casi todos los pacientes hospitalizados con COVID-19 inscritos en el estudio tenían deficiencia de vitamina D (97 %), el 55 % tenía deficiencia grave de vitamina D (<25 nmol/L) y el 42 % tenía deficiencia de vitamina D (<50 nmol/L); El 3% tenía niveles insuficientes de vitamina D (<75 nmol/L), y ninguno tenía niveles óptimos de vitamina D (Tabla 2 ).
Este hallazgo está en línea con la literatura internacional, que vincula los niveles bajos de vitamina D con una mayor susceptibilidad a la infección respiratoria sintomática, incluida la COVID-19.
En nuestro ensayo, encontramos una correlación estadísticamente significativa entre los niveles de vitamina D y el ingreso en la UCI. A menor nivel de vitamina D, mayor probabilidad de ingreso en UCI (14,2 nmol/L (n = 13) frente a 25,1 nmol/L (n = 224); p < 0,0001). Además, encontramos una correlación estadísticamente significativa entre los niveles basales más bajos de vitamina D y la estancia hospitalaria más prolongada (r = -0,195; p = 0,003). Los niveles de vitamina D fueron comparables por sexo y edad.
Resultados
Todos menos un paciente en nuestro ensayo se recuperaron por completo, la mitad (52 %) de los participantes después de 15 días y la mitad (48 %) a los 45 días de seguimiento desde la inscripción (Tabla 4 ).
Durante la estancia hospitalaria, el 40% de los pacientes requirió oxígeno y el 6% ingresó en la UCI; un paciente fue tratado con ventilador, uno requirió reemplazo renal y uno falleció (Tabla 4 ).
Una paciente de 70 años con enfermedad cardíaca y pulmonar murió después de 17 días en la UCI y 22 días en el hospital; su nivel de vitamina D era de 6 nmol/l al ingreso (<25 nmol/l = deficiencia grave).Variablenorte (%)ComentarioDurante la estancia hospitalaria Requerir oxígeno suplementario82 (40%) ingreso en la UCI13 (6%) Ventilador1 reemplazo renal1 Murió1Vitamina D = 6 nmol/LSeguimiento del día 15 Recuperación total/sin/síntomas leves120 (52 %)/45 (19 %)/68 (29 %) Seguimiento del día 45 Recuperación total236 (99,6%)
Tabla 4: Resultados
Una mayor proporción de participantes en el grupo 2, que recibió terapia adicional con vitamina C por vía intravenosa, no presentaron síntomas y fueron dados de alta del hospital antes el día 15 en comparación con el día 45. Esta diferencia fue estadísticamente significativa, lo que indica que el tratamiento con vitamina C por vía intravenosa contribuye significativamente a recuperación más rápida (día 15 versus día 45; p = 0,0069) (Tabla 5 ). Recuperación total (sin síntomas, alta hospitalaria); norte (%) GrupoTodo N (%)Día 15Día 451 (HCQ + AZM + zinc) 75 (32%)29 (39%)46 (61%)2 (IVC + HCQ + AZM + zinc) 162 (68%)93 (57%)68 (42%)Total237122 (51%)114 (49%)
Tabla 5: Resultados por grupo de tratamiento
HCQ, hidroxicloroquina; AZM, azitromicina; IVC, vitamina C intravenosa
Análisis estadístico de chi-cuadrado: el tratamiento con vitamina C IV contribuyó significativamente a una recuperación más rápida (día 15 versus día 45; p = 0,0069).
Discusión
Nuestro estudio sugiere que la combinación de hidroxicloroquina (HCQ), azitromicina (AZM) y zinc con o sin vitamina C IV es segura y eficaz en el tratamiento temprano de COVID-19. No se observaron efectos secundarios cardíacos.
Todos menos un paciente (99,6 %; n = 236/237) en nuestro ensayo se recuperaron por completo, y la vitamina C IV contribuyó a una recuperación significativamente más rápida (15 días versus 45 días hasta el alta).
Los hallazgos de nuestro estudio están en línea con la literatura internacional, según la cual el tratamiento de COVID-19 con HCQ, zinc y AZM o vitamina C intravenosa ha demostrado ser efectivo para ayudar a la recuperación y reducir la mortalidad.
La eficacia de HCQ con o sin AZM en el tratamiento de la COVID-19 se ha demostrado en un metanálisis de más de 290 ensayos en los que participaron más de 412 000 pacientes, en los que se logró una mejora de los síntomas y la prevención de la muerte en un 64 %-75 % si el tratamiento se proporcionó temprano [6] .
Se ha demostrado que la combinación de HCQ, AZM y zinc, también conocida como protocolo Zelenko, reduce significativamente la hospitalización y la mortalidad, por lo que un número significativamente menor de pacientes en el grupo de tratamiento fue hospitalizado o murió en comparación con el grupo no tratado (hospitalizados: 3 % tratados frente a 15 % no tratados; fallecieron: 0,7 % tratados frente a 3,4 % no tratados) [2] .
Hasta la fecha, pocos estudios han investigado la efectividad del tratamiento temprano de pacientes con COVID-19 con vitamina C/ácido ascórbico [22] . Un estudio encontró que la vitamina C intravenosa en dosis altas proporcionó una mejora del 72 % en los síntomas y redujo el tiempo de recuperación [17] . Por el contrario, un estudio que utilizó una combinación oral de vitamina C y zinc no encontró una diferencia significativa en la mejora de los síntomas entre el grupo de tratamiento y el de control [23] .
Nuestro estudio es el primero en combinar HCQ, AZM y zinc con una terapia de vitamina C intravenosa en dosis altas, lo que resultó en la recuperación total del 99,6 % de los participantes, por lo que la IVC contribuyó a una recuperación y un alta hospitalaria significativamente más rápidas. El protocolo de tratamiento fue muy tolerable y no provocó ninguna complicación cardiaca.
Es importante destacar que nuestro estudio confirmó que la deficiencia de vitamina D es un factor de alto riesgo de enfermedad grave por COVID-19 y hospitalización, ya que el 97 % de la cohorte de pacientes de nuestro estudio presentaba deficiencia de vitamina D, de los cuales el 55 % presentaba una deficiencia grave de vitamina D.
Este hallazgo está en línea con la literatura internacional, que destaca la importancia de niveles adecuados de vitamina D para la función inmunológica, la prevención de infecciones respiratorias agudas, incluida la COVID-19, y la recuperación [18,19,24,25] .
Específicamente, la vitamina D protege contra los patógenos, incluidos los virus, a través del sistema inmunitario innato y adaptativo, que involucra a los glóbulos blancos y las células T [21] .
Varios estudios realizados anteriormente en la pandemia han relacionado la deficiencia de vitamina D con el riesgo y la gravedad de la infección por COVID-19 y la hospitalización [26,27] , mientras que una revisión sistemática y un metanálisis recientes de ocho estudios y >1500 participantes concluyeron que la vitamina D los niveles superiores a 50 nmol/L pueden reducir el riesgo de mortalidad por COVID-19 a cero [28] .
Se sabe que una gran proporción de australianos tienen deficiencia de vitamina D [29] . La investigación ha demostrado que la suplementación con vitamina D es un factor clave para aliviar la deficiencia de vitamina D y, posteriormente, para prevenir la aparición y la gravedad de las infecciones agudas de las vías respiratorias y reducir la morbilidad y la mortalidad [20] .
Las dosis diarias más altas de 5000-10000 UI de vitamina D3 por vía oral se consideran seguras y eficaces para elevar la deficiencia de vitamina D [19] .
Además, nuestro estudio reveló que los niveles más bajos de vitamina D se correlacionaron significativamente con una mayor probabilidad de ser admitido en la UCI, lo que lleva a una estadía hospitalaria significativamente más prolongada.
Si bien las comorbilidades contribuyen al riesgo de hospitalización [30] (tres cuartas partes de la población de nuestro estudio tenían comorbilidades), la deficiencia grave de vitamina D (6 nmol/L) fue la causa más probable de muerte del paciente de 70 años con enfermedad pulmonar y cardiaca.
Conclusiones
En resumen, nuestro estudio encontró que la deficiencia de vitamina D es un factor de alto riesgo de enfermedad grave por COVID-19 y hospitalización, con el 97 % de la cohorte de pacientes de nuestro estudio con deficiencia de vitamina D, de los cuales el 55 % tenía una deficiencia grave de vitamina D, y ninguno tenía niveles óptimos. Además, los niveles de vitamina D se correlacionaron significativamente con el ingreso en la UCI y la estancia hospitalaria más prolongada.
Además, nuestro estudio contribuye a la evidencia de que HCQ, AZM y zinc con o sin vitamina C IV son seguros y efectivos en el tratamiento de COVID-19, y la vitamina C IV contribuye a una recuperación significativamente más rápida.
Se alienta a futuras investigaciones basadas en los hallazgos en la etapa 1 de nuestro ensayo en línea con la literatura internacional sobre la importancia de niveles adecuados de vitamina D para la función inmunológica y la recuperación a adaptar el protocolo para la próxima etapa del ensayo agregando una dosis alta vitamina D3 a todos los pacientes inscritos.
Referencias
- Derwand R, Scholz M: ¿La suplementación con zinc mejora la eficacia clínica de la cloroquina/hidroxicloroquina para ganar la batalla actual contra el COVID-19? . Hipótesis Med. 2020, 142:109815. 10.1016/j.mehy.2020.109815
- Derwand R, Scholz M, Zelenko V: Pacientes ambulatorios con COVID-19: tratamiento temprano estratificado por riesgo con zinc más dosis bajas de hidroxicloroquina y azitromicina: un estudio de serie de casos retrospectivo . Int J Antimicrob Agents. 2020, 56:106214. 10.1016/j.ijantimicag.2020.106214
- Yang N, Shen HM: Dirigirse a la vía endocítica y el proceso de autofagia como una estrategia terapéutica novedosa en COVID-19 . Int J Biol Sci. 2020, 16:1724-31. 10.7150/ijbs.45498
- Hu TY, Frieman M, Wolfram J: Perspectivas de la nanomedicina sobre la eficacia de la cloroquina contra la COVID-19 . Nanotecnología Nat. 2020, 15:247-9. 10.1038/s41565-020-0674-9
- Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al.: Hidroxicloroquina y azitromicina como tratamiento de COVID-19: resultados de un ensayo clínico abierto no aleatorizado . Int J Antimicrob Agents. 2020, 56:105949. 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
- HCQ para COVID-19: metanálisis en tiempo real de 294 estudios . (2021). https://hcqmeta.com/ .
- Bosseboeuf E, Aubry M, Nhan T, de Pina JJ, Rolain JM, Raoult D, Musso D: La azitromicina inhibe la replicación del virus del Zika . J Antivir Antirretrovir. 2018, 10:6-11. 10.4172/1948-5964.1000173
- Retallack H, Di Lullo E, Arias C, et al.: Tropismo celular del virus Zika en el cerebro humano en desarrollo e inhibición por azitromicina . PNAS. 2016, 113:14408-13. 10.1073/pnas.1618029113/-/DCSuplementario
- Andreani J, Le Bideau M, Duflot I, et al .: Las pruebas in vitro de hidroxicloroquina y azitromicina combinadas en SARS-CoV-2 muestran un efecto sinérgico . Microbio Patog. 2020, 145:104228. 10.1016/j.micpath.2020.104228
- Tanriverdİ E, Çörtük M, Yildirim BZ, et al.: La hidroxicloroquina más azitromicina y el ingreso hospitalario temprano son beneficiosos en pacientes con COVID-19: experiencia turca con datos de la vida real . Turco J Med Sci. 2021, 51:10-5. 10.3906/sag-2005-82
- Xue J, Moyer A, Peng B, Wu J, Hannafon BN, Ding WQ: La cloroquina es un ionóforo de zinc . Más uno. 2014, 9:e109180. 10.1371/diario.pone.0109180
- Lea SA, Obeid S, Ahlenstiel C, Ahlenstiel G: El papel del zinc en la inmunidad antiviral . Nutrición av. 2019, 10:696-710. 10.1093/avances/nmz013
- te Velthuis AJ, van den Worm SH, Sims AC, Baric RS, Snijder EJ, van Hemert MJ: Zn(2+) inhibe la actividad de la ARN polimerasa de coronavirus y arterivirus in vitro y los ionóforos de zinc bloquean la replicación de estos virus en cultivo celular . Patog de PLoS. 2010, 6:e1001176. 10.1371/diario.ppat.1001176
- Cerullo G, Negro M, Parimbelli M, et al.: La larga historia de la vitamina C: desde la prevención del resfriado común hasta la ayuda potencial en el tratamiento de COVID-19 . inmunol frontal. 2020, 11:574029. 10.3389/fimmu.2020.574029
- Mahmoodpoor A, Shadvar K, Sanaie S, Hadipoor MR, Pourmoghaddam MA, Saghaleini SH: Efecto de la vitamina C sobre la mortalidad de pacientes críticos con neumonía grave en la unidad de cuidados intensivos: un estudio preliminar . BMC Infect Dis. 2021, 21:616. 10.1186/s12879-021-06288-0
- Huang L, Wang L, Tan J, Liu H, Ni Y: Infusión intravenosa de vitamina C en dosis altas en el tratamiento de pacientes con COVID-19: un protocolo para revisión sistemática y metanálisis . Medicina (Baltimore). 2021, 100:e25876. 10.1097/MD.0000000000025876
- Zhao B, Liu M, Liu P, et al.: Dosis altas de vitamina C intravenosa para prevenir el agravamiento de la enfermedad de la neumonía moderada por COVID-19. un estudio retrospectivo emparejado de propensión antes y después . Frente Farmacol. 2021, 12:638556. 10.3389/fphar.2021.638556
- Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, et al.: Suplementos de vitamina D para prevenir infecciones agudas de las vías respiratorias: revisión sistemática y metanálisis de datos de participantes individuales . BMJ. 2017, 356:i6583. 10.1136/bmj.i6583
- Benskin LL: Una revisión básica de la evidencia preliminar de que el riesgo y la gravedad de COVID-19 aumentan en la deficiencia de vitamina D. Frente de Salud Pública. 2020, 8:513. 10.3389/fpubh.2020.00513
- Brighthope I, Sali Am A, Ried K: Vitamin-D y COVID-19: es hora de que la profesión tome una posición . Avanzado Integrado Med. 2021, 8:77-8. 10.1016/j.objetivo.2021.01.003
- Xu Y, Baylink DJ, Chen CS, et al.: La importancia del metabolismo de la vitamina d como posible tratamiento profiláctico, inmunorregulador y neuroprotector para la COVID-19 . J Transl Med. 2020, 18:322. 10.1186/s12967-020-02488-5
- Metanálisis de los estudios de tratamiento con vitamina C Covid-19 . (2021). https://c19vitaminc.com/ .
- Thomas S, Patel D, Bittel B, et al .: Efecto de la suplementación con dosis altas de zinc y ácido ascórbico frente a la atención habitual sobre la duración y la reducción de los síntomas en pacientes ambulatorios con infección por SARS-CoV-2: el ensayo clínico aleatorizado COVID A to Z . Abierto de la Red JAMA. 2021, 4:e210369. 10.1001/jamannetworkopen.2021.0369
- Yildiz M, Senel MU, Kavurgaci S, Ozturk FE, Ozturk A: El significado pronóstico de la deficiencia de vitamina D en pacientes con neumonía por COVID-19 . Bratisl Lek Listy. 2021, 122:744-7. 10.4149/BLL_2021_119
- Matin S, Fouladi N, Pahlevan Y, et al.: El nivel suficiente de vitamina D y albúmina tiene un efecto protector sobre la infección por COVID-19 . Arco Microbiol. 2021, 203:5153-62. 10.1007/s00203-021-02482-5
- Merzon E, Tworowski D, Gorohovski A, Vinker S, Golan Cohen A, Green I, Frenkel-Morgenstern M: El nivel bajo de 25(OH) vitamina D en plasma se asocia con un mayor riesgo de infección por COVID-19: un estudio basado en la población israelí . FEBRERO J. 2020, 287:3693-702. 10.1111/feb.15495
- Hernández JL, Nan D, Fernandez-Ayala M, et al.: Estado de la vitamina D en pacientes hospitalizados con infección por SARS-CoV-2 . J Clin Endocrinol Metab. 2021, 106:e1343-53. 10.1210/clinem/dgaa733
- Borsche L, Glauner B, Mendel Jv: el riesgo de mortalidad por COVID-19 se correlaciona inversamente con el estado de la vitamina D3, y teóricamente podría lograrse una tasa de mortalidad cercana a cero con 50 ng/ml de 25 (OH) D3: resultados de una revisión sistemática y meta -análisis . Nutrientes. 2021, 13:3596. 10.1101/2021.09.22.21263977
- Travica N, Ried K, Bujnowski R, Sali A: El control de salud integrativo revela niveles subóptimos en varios biomarcadores vitales . Avanzado Integrado Med. 2015, 2:135-40. 10.1016/j.objetivo.2015.11.002
- Baradaran A, Ebrahimzadeh MH, Baradaran A, Kachooei AR: Prevalencia de comorbilidades en pacientes con COVID-19: una revisión sistemática y metanálisis . Arch Bone Jt Surg. 2020, 8:247-55. 10.22038/abjs.2020.47754.2346
Apéndices
Definiciones de eventos adversos
Diarrea
Grado 1: aumento de <4 deposiciones por día sobre el valor inicial; aumento leve en el rendimiento de la ostomía en comparación con la línea de base
Grado 2: aumento de 4 a 6 deposiciones por día sobre el valor inicial; aumento moderado en el rendimiento de la ostomía en comparación con el valor inicial; AVD instrumental limitante
Grado 3: aumento de ≥7 deposiciones por día sobre el valor inicial; hospitalización indicada; aumento severo en el rendimiento de la ostomía en comparación con la línea de base; limitar el autocuidado
Grado 4: Consecuencias que amenazan la vida; intervención urgente indicada
Náusea
Grado 1: Pérdida de apetito sin alteración en los hábitos alimentarios
Grado 2: Disminución de la ingesta oral sin pérdida de peso significativa, deshidratación o desnutrición
Grado 3: Ingesta inadecuada de calorías o líquidos por vía oral; indicación de alimentación por sonda, TPN u hospitalización
vómitos
Grado 1: Intervención no indicada
Grado 2: Intervención médica indicada
Grado 3: indicación de alimentación por sonda, TPN u hospitalización
Grado 4: Consecuencias que amenazan la vida
Verdades Ofenden 