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Las afecciones cardiovasculares adversas son causadas por infecciones por la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) y se informan como efectos secundarios de las vacunas contra el COVID-19. Enriquecer los sistemas actuales de vigilancia de la seguridad de las vacunas con fuentes de datos adicionales puede mejorar la comprensión de la seguridad de las vacunas contra la COVID-19. Utilizando un conjunto de datos único de los Servicios Médicos de Emergencia Nacional (EMS) de Israel de 2019 a 2021, el estudio tiene como objetivo evaluar la asociación entre el volumen de paro cardíaco y llamadas de EMS de síndrome coronario agudo en la población de 16 a 39 años con factores potenciales. incluidas las tasas de infección y vacunación de COVID-19.

Se detectó un aumento de más del 25% en ambos tipos de llamadas durante enero-mayo de 2021, en comparación con los años 2019-2020. Usando modelos de regresión Binomial Negativa, los recuentos semanales de llamadas de emergencia se asociaron significativamente con las tasas de la primera y segunda dosis de vacuna administradas a este grupo de edad, pero no con las tasas de infección por COVID-19. Si bien no establecen relaciones causales, los hallazgos plantean preocupaciones con respecto a los efectos secundarios cardiovasculares graves no detectados inducidos por la vacuna y subrayan la relación causal ya establecida entre las vacunas y la miocarditis, una causa frecuente de paro cardíaco inesperado en personas jóvenes. La vigilancia de los posibles efectos secundarios de la vacuna y los resultados de la COVID-19 deben incorporar EMS y otros datos de salud para identificar tendencias de salud pública (p. ej., aumento en las llamadas de EMS) e investigar de inmediato las posibles causas subyacentes. los hallazgos plantean preocupaciones con respecto a los efectos secundarios cardiovasculares graves no detectados inducidos por la vacuna y subrayan la relación causal ya establecida entre las vacunas y la miocarditis, una causa frecuente de paro cardíaco inesperado en personas jóvenes. La vigilancia de los posibles efectos secundarios de la vacuna y los resultados de la COVID-19 deben incorporar EMS y otros datos de salud para identificar tendencias de salud pública (p. ej., aumento en las llamadas de EMS) e investigar de inmediato las posibles causas subyacentes. los hallazgos plantean preocupaciones con respecto a los efectos secundarios cardiovasculares graves no detectados inducidos por la vacuna y subrayan la relación causal ya establecida entre las vacunas y la miocarditis, una causa frecuente de paro cardíaco inesperado en personas jóvenes. La vigilancia de los posibles efectos secundarios de la vacuna y los resultados de la COVID-19 deben incorporar EMS y otros datos de salud para identificar tendencias de salud pública (p. ej., aumento en las llamadas de EMS) e investigar de inmediato las posibles causas subyacentes.

Introducción

Los resultados cardiovasculares adversos, como la coagulación de la sangre (p. ej., trombosis de la arteria coronaria), el síndrome coronario agudo, el paro cardíaco y la miocarditis, se han identificado como consecuencias de la infección por la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) ^{1 , 2 , 3 , 4 , 5} . Del mismo modo, los datos de los sistemas de vigilancia regulatoria y de autoinforme, incluido el Sistema de notificación de eventos adversos de vacunas (VAERS) en los Estados Unidos (EE. UU.) ⁶ , el Sistema Yellow Card en el Reino Unido ⁷ y el sistema EudraVigilance en Europa ⁸ , asocian similares efectos secundarios cardiovasculares ^{9 , 10 , 11 ,12 , 13}con varias vacunas COVID-19 actualmente en uso.

Más recientemente, varios estudios establecieron una relación causal probable entre las vacunas de ARN mensajero (ARNm) de BNT162b2 y ARNm-1273 ^{11 , 14 , 15 , 16} así como las vacunas de adenovirus (ChAdOx1) ¹⁷ con miocarditis, principalmente en niños, jóvenes y de mediana edad. adultos de edad. El estudio del Ministerio de Salud de Israel, país con una de las tasas de vacunación más altas del mundo, evalúa el riesgo de miocarditis después de recibir la segunda dosis de vacuna entre 1 en 3000 a 1 en 6000 en hombres de 16 años. 24 y 1 en 120.000 en hombres menores de 30 ^{11 , 12 , 13}. Un estudio de seguimiento realizado por el Centro de Control de Enfermedades (CDC) de EE. UU. basado en los sistemas de autoinforme VAERS y V-Safe ¹⁸ confirma aún más estos hallazgos ¹⁹ . El CDC publicó recientemente una advertencia sobre el riesgo de miocarditis relacionado con la vacuna, pero mantuvo su recomendación de vacunar a los jóvenes y niños mayores de 12 años ⁷ . Preocupaciones similares se reflejan en la reciente aprobación de la vacuna de Pfizer por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos, que requiere varios estudios de seguimiento sobre los efectos a corto y largo plazo de la miocarditis en personas jóvenes ²⁰ .

Si bien los beneficios de la vacunación contra el COVID-19 son claros, especialmente para las poblaciones con alto riesgo de desarrollar enfermedades graves y potencialmente mortales ^15 , 21 , es importante comprender mejor los riesgos potenciales para minimizar los daños potenciales. Sin embargo, evaluar la conexión entre la miocarditis y otras posibles afecciones cardiovasculares y las vacunas contra la COVID-19 es un desafío. En primer lugar, se sabe que los sistemas de autoinforme ²² de eventos adversos tienen un sesgo de autoinforme y problemas tanto de infra como de sobreinforme ^{23 , 24 , 25} . Incluso el estudio de Israel que se basa en una recopilación de datos más proactiva menciona que algunos de los casos potencialmente relevantes no se investigaron a fondo.

Segundo, la miocarditis es una enfermedad particularmente insidiosa con múltiples manifestaciones reportadas. Existe una amplia literatura que destaca casos asintomáticos de miocarditis, que a menudo son infradiagnosticados ^26 , 27 , así como casos en los que posiblemente la miocarditis puede ser mal diagnosticada como síndrome coronario agudo (SCA) ^{28 , 29 , 30} . Además, varios estudios exhaustivos demuestran que la miocarditis es una de las principales causas de muerte súbita e inesperada en adultos menores de 40 años y evalúan que es responsable del 12-20% de estas muertes ^{26 , 31 , 32 , 33}. Por lo tanto, es una preocupación plausible que el aumento de las tasas de miocarditis entre los jóvenes pueda conducir a un aumento de otros eventos adversos cardiovasculares graves, como paro cardíaco (PC) y SCA. La evidencia anecdótica sugiere que esto podría no ser solo una preocupación teórica ¹⁶ .

En tercer lugar, la lesión miocárdica y la miocarditis son frecuentes entre los pacientes con infección por COVID-19 ^26 , 34. Dado que los lanzamientos de vacunas contra el COVID-19 a menudo se llevan a cabo con infecciones de COVID-19 en la comunidad de fondo, podría ser un desafío identificar si la mayor incidencia de miocarditis y afecciones cardiovasculares relacionadas, como CA y ACS, es impulsada por infecciones por COVID-19 o inducida por COVID. -19 vacunas. Además, tales aumentos pueden incluso ser causados ​​por otros mecanismos causales subyacentes indirectamente relacionados con COVID-19, por ejemplo, pacientes que retrasan la búsqueda de atención de emergencia por temor a la pandemia y los bloqueos ³⁵ .

Este estudio tiene como objetivo explorar cómo las fuentes de datos adicionales, como las de los servicios médicos de emergencia (EMS), pueden complementar los sistemas de vigilancia de vacunas de autoinforme para identificar las tendencias de salud pública relacionadas con COVID-19. Más específicamente, el estudio examina la asociación entre los incidentes de CA y SCA en la población de 16 a 39 años y dos posibles factores causales: las tasas de infección por COVID-19 y el lanzamiento de la vacuna contra la COVID-19. El estudio aprovecha el sistema de datos Israel National EMS (IEMS) y analiza todas las llamadas relacionadas con eventos de CA y ACS durante dos años y medio, desde el 1 de enero de 2019 hasta el 20 de junio de 2021.

Métodos

Diseño del estudio

Este estudio retrospectivo basado en la población aprovecha el sistema de datos de IEMS y analiza todas las llamadas relacionadas con eventos de CA y ACS durante dos años y medio, desde el 1 de enero de 2019 hasta el 20 de junio de 2021. Los datos de llamadas de IEMS se combinan con datos sobre COVID -19 tasas de infección, así como las respectivas tasas de vacunación en el mismo período de tiempo.

El período de tiempo del estudio abarca 14 meses de un «período normal» antes de la pandemia de COVID-19 y el lanzamiento de la vacuna (1/2019–2/2020), aproximadamente 10 meses de un «período pandémico» con dos olas de la pandemia (3 /2020–12/2020), y alrededor de 6 meses de un ‘período de vacunación y pandemia’ (1/2021–6/2021), durante los cuales Israel lanzó su vacunación en paralelo a una tercera ola de la pandemia de COVID-19. Por lo tanto, permite estudiar cómo los recuentos de llamadas de CA y ACS cambian con el tiempo con diferentes condiciones de fondo y, potencialmente, resaltar factores que están asociados con los cambios temporales observados.

Este estudio se consideró exento de revisión por parte de la Junta de Revisión Institucional del Instituto Tecnológico de Massachusetts (E-3300). El estudio también fue aprobado por el comité de investigación del IEMS.

Fuentes de datos y población de estudio

Datos de llamadas de CA y ACS

El sistema de datos IEMS incluye registros de todas las llamadas recibidas a través del número de teléfono de emergencia nacional de Israel (1-0-1). Tenga en cuenta que IEMS es una organización nacional que gestiona todas las llamadas de EMS en Israel. Cada registro contiene múltiples campos de información, incluido el tipo de llamada retrospectiva verificada según lo determinado por el equipo de EMS (a diferencia de la clasificación de llamada inicial), fecha, características de respuesta relevantes (p. ej., muerte en el lugar y si se requirió reanimación durante la respuesta). ), y la edad y el sexo del paciente.

El conjunto de datos del estudio incluye todas las llamadas no canceladas con la edad del paciente informada y un tipo de llamada verificado de CA o ACS. Las llamadas CA se definieron como un mal funcionamiento eléctrico repentino del corazón de presunta etiología cardíaca o médica, que resultó en el colapso de un paciente, excluyendo las CA relacionadas con trauma, sobredosis de drogas o suicidio. Las llamadas ACS se definieron como condiciones en las que los pacientes experimentan una reducción en el flujo sanguíneo al corazón que está asociado con un infarto de miocardio.

Los códigos de llamada utilizados para identificar las llamadas de CA y ACS están determinados por los equipos de EMS en función de los protocolos definidos de IEMS. El diagnóstico de CA se hizo con base en las circunstancias del colapso descritas por la persona que llamó al equipo de despacho, el electrocardiograma (ECG) de la víctima de CA obtenido a través de un desfibrilador externo automático y los indicadores comunes de CA observados por los paramédicos que respondieron (p. falta de respuesta, respiración agónica). Las CA debidas o obviamente relacionadas con traumatismos, sobredosis de drogas o suicidio se excluyeron de este código de llamada y del estudio. El diagnóstico de SCA se realizó con base en el ECG de 12 derivaciones del paciente (se realizó un ECG de 12 derivaciones en todos los pacientes con sospecha de SCA para confirmar el diagnóstico), síntomas (p. ej., dolor torácico, dificultad para respirar), historial médico y examen físico , según lo obtenido por los paramédicos que respondieron.

Los Métodos complementarios describen los campos de datos de llamada IEMS y los códigos de tipo de llamada con más detalle.

Vacunación y casos de infección por COVID-19

Los datos sobre las vacunas y los casos de COVID-19 se obtuvieron del Portal de base de datos del gobierno de Israel en línea ( https://info.data.gov.il/datagov/home/ ). Estos datos incluyen el número de dosis de vacunación 1.ª y 2.ª administradas diariamente por grupo de edad ³⁶ , así como el número semanal de nuevos casos confirmados de COVID-19 por grupo de edad, en todo Israel ³⁷ . Los grupos de edad consisten en contenedores de 20 años que comienzan con 0–19. Los recuentos de población por grupos de edad similares también se recopilaron a partir de datos de acceso público utilizados para complementar estos conjuntos de datos ³⁸. Tenga en cuenta que Israel administró solo vacunas BNT162b2 para las cuales la demora entre la primera y la segunda dosis es de tres semanas, y que durante enero-mayo de 2021, las vacunas se administraron a personas mayores de 16 años.

Datos y análisis estadísticos

Tendencias en llamadas CA y ACS

Para cada par de un diagnóstico (CA o SCA), grupo de edad (16–39, mayores de 40 años o todas las edades) y sexo (masculino, femenino o ambos sexos), los cambios absolutos y relativos de año a año en Se calcularon las llamadas. La significación estadística respectiva de estos cambios se basó en la prueba E de Poisson de dos colas ³⁹ . Estos cambios se calcularon por separado con respecto al año calendario completo (2019-2020) y del 1 de enero al 31 de mayo (2019-2021). Se utilizó el período de enero a mayo para la comparación, ya que corresponde con la administración de vacunas entre el grupo de edad de 16 a 39 años en 2021 ³⁶. Las comparaciones de años calendario completos se calcularon para examinar los cambios en las llamadas cuando las infecciones por COVID-19 eran frecuentes, pero no se administraron vacunas entre el grupo de edad de 16 a 39 años. En el Apéndice se describen análisis adicionales que describen el porcentaje de llamadas de CA donde el paciente murió en la escena (es decir, la muerte se declaró antes de la llegada al hospital) y recibió reanimación (es decir, el paciente recibió desfibrilación o reanimación cardiopulmonar).

Para visualizar las tendencias temporales del volumen de llamadas de CA y ACS y la posible relación con las tasas de infección por COVID-19 y las tasas de vacunación para el grupo de edad de 16 a 39 años, se crearon gráficos para las llamadas de CA y ACS, respectivamente. Cada gráfico superpone varias series de tiempo de promedio móvil durante el período de estudio. Estos incluyen el promedio móvil centrado de cinco semanas de los respectivos recuentos semanales de llamadas de EMS, así como los recuentos promedio móviles centrados de tres semanas de nuevos casos de infección por COVID-19, la primera dosis de vacuna administrada y la segunda dosis de vacuna administrada. Los gráficos también indican los períodos de los tres avisos nacionales de bloqueo de salud pública relacionados con COVID-19 en Israel ⁴⁰ .

Para mejorar la comprensión de estas tendencias durante la tercera ola pandémica y el lanzamiento de la vacunación, se crearon gráficos de «acercamiento» de manera similar para el período del 18 de octubre de 2020 al 20 de junio de 2021. Los gráficos de acercamiento también resaltan las estimaciones de la número de personas que solo recibieron una dosis de vacunación durante este tiempo. Esto se hizo trazando una serie de tiempo adicional del promedio móvil de tres semanas de las segundas dosis de vacuna administradas desplazadas hacia atrás en el tiempo por tres semanas. Más precisamente, la diferencia entre el número de dosis de la primera vacuna y el número de dosis de la segunda vacuna retrocediendo en el tiempo tres semanas muestra el número estimado de pacientes que solo recibieron su primera dosis siguiendo las recomendaciones de administración de vacunas de Pzifer (es decir, el número estimado de pacientes que no recibieron una segunda dosis de vacuna después de un período de 3 semanas después de la administración de la primera dosis de vacuna). Esta diferencia también se utiliza para estimar el número de dosis únicas administradas a personas que se habían recuperado de infecciones por COVID-19, que se trazó desde el 1 de abril de 2021 en adelante (el 1 de abril de 2021 fue poco después de que el Ministerio de Salud de Israel aprobara la vacunación para esta población).⁴¹ ).

Los gráficos para los grupos mayores de 40 años y de todas las edades se muestran en las figuras complementarias. 1–4 .

Procesamiento de datos de series temporales para llamadas de CA y ACS, administración de vacunas y recuentos de infecciones por COVID-19

Para verificar si las tendencias observadas de un año a otro en los recuentos semanales de llamadas de CA y SCA entre el grupo de edad de 16 a 39 años están asociadas con infecciones por COVID-19 o con la administración de vacunas, se calcularon y consideraron las siguientes series de tiempo semanales durante el período de estudio completo: recuentos de llamadas semanales de CA, respectivamente, para pacientes en grupos de edad de 16 a 39 años y mayores de 40 años; Recuentos de llamadas semanales de ACS de pacientes en el grupo de edad de 16 a 39 años; recuentos acumulados quincenales (semana actual y semana anterior) de la primera y segunda dosis de vacuna administradas, respectivamente, en grupos de edad de 16 a 39 años y mayores de 40 años; y recuentos acumulados de tres semanas (actual y dos semanas anteriores) de nuevas infecciones por COVID-19 en grupos de edad de 16 a 39 años (aproximados por grupo de edad de 0 a 39 años) y mayores de 40 años, respectivamente. Tenga en cuenta que el conjunto de datos de infección por COVID-19 ³⁷solo incluye datos agregados para el grupo de edad de 0 a 39 años y, por lo tanto, sobreestima el número de infecciones por COVID-19 para el grupo de edad de 16 a 39 años.

La elección de recuentos quincenales de la primera y la segunda dosis de vacuna está motivada por estudios que sugieren que la miocarditis suele aparecer dentro de las dos semanas posteriores a la vacunación ¹⁹ . La elección de recuentos acumulativos de tres semanas de nuevas infecciones por COVID-19 está motivada por el hecho de que los síntomas agudos de COVID-19 se observan típicamente dentro de las tres semanas posteriores al inicio de la infección ¹⁹ . Dado que el impacto de la COVID-19 puede ser variable, algunos de los análisis que se describen a continuación también se realizaron con diferentes recuentos de nuevas infecciones de COVID-19, variando el período de recuento de una a seis semanas (es decir, recuentos acumulados entre uno, dos, tres, cuatro , cinco y seis semanas).

Asociación de tendencias de conteo de llamadas de año a año con infecciones por COVID-19 y administración de vacunas

La correlación de rango de Spearman se calculó entre la serie temporal de recuentos de llamadas semanales de CA para el grupo de edad de 16 a 39 años y la serie temporal de recuentos acumulados quincenales (semana actual y anterior) de la primera y segunda dosis de vacuna administradas para el grupo de edad. mismo grupo de edad. De manera similar, la correlación de rango se calculó entre la serie temporal de los recuentos de llamadas semanales de CA y la serie temporal de los recuentos de nuevas infecciones por COVID-19 acumulados de tres semanas (actual y dos semanas anteriores). Lo mismo se calculó para la suma de las series temporales de recuentos semanales de llamadas de CA y ACS para el grupo de edad de 16 a 39 años (es decir, correlación con las respectivas series temporales de dosis de vacuna y nuevos recuentos de infecciones por COVID-19). Como se mencionó anteriormente, los conteos acumulados quincenales y trisemanales para las vacunas y las infecciones por COVID-19, respectivamente,¹⁹ _ También se realizó un análisis de poder post hoc utilizando G*Power (versión 3.1.9.7) ⁴² para determinar el poder estadístico (es decir, la probabilidad de rechazar la hipótesis nula, concluir que se encuentra un efecto y evitar un error tipo II, cuando un efecto realmente existe) de los análisis de correlación. Finalmente, dado que el impacto de COVID-19 puede ocurrir a lo largo de un período de tiempo variable, se repitió el mismo análisis con respecto a la serie temporal de recuento de nuevas infecciones de COVID-19, pero variando el período de recuento acumulativo de las tres semanas originales a un rango de una a seis semanas.

Para estudiar más a fondo la posible asociación entre los recuentos semanales de CA y SCA, la administración de la vacuna y las infecciones por COVID-19, y el control de las interacciones cruzadas y otros factores, se desarrollaron dos modelos de regresión binomial negativa ⁴³ . Los modelos de regresión binomial negativa se utilizan comúnmente para modelar datos de conteo y permiten el análisis de casos en los que los conteos de variables de resultado están demasiado dispersos (la varianza de los datos de conteo es mayor que la media) ^43 , 44 . Dichos modelos también se pueden diseñar para usar datos de conteo histórico acumulativo como características para estimar los conteos de resultados durante un período de tiempo actual determinado ^{35, 45 , 46} .

El primer modelo, en lo sucesivo denominado Modelo 1 , realiza una regresión de las series de tiempo respectivas de los recuentos de llamadas semanales de CA y los recuentos de llamadas semanales de ACS en el grupo de edad de 16 a 39 años (la variable dependiente), contra la serie de tiempo de los bi -recuentos semanales de dosis acumuladas de vacunas y recuentos acumulados de nuevas infecciones por COVID-19 en tres semanas, ambos en el grupo de edad de 16 a 39 años normalizados por el tamaño de la población respectiva (variables independientes). El modelo también controla los diferentes diagnósticos (CA versus SCA), para las semanas incluidas en los períodos de bloqueo de salud pública nacional, así como las variaciones de año a año (2019-2020) (por ejemplo, debido al crecimiento de la población) en llamadas a través de respectivas variables ficticias.

De manera similar, el segundo modelo, en lo sucesivo denominado Modelo 2 , realiza una regresión de la serie temporal respectiva de los recuentos semanales de CA de los grupos de edad de 16 a 39 años y mayores de 40 años (la variable dependiente) frente a la serie temporal de la vacuna acumulativa quincenal. recuentos de dosis y recuentos acumulados de nuevas infecciones por COVID-19 de tres semanas en los respectivos grupos de edad, nuevamente normalizados por el tamaño de la población respectiva (variables independientes). Además, en lugar de la variable ficticia utilizada en el Modelo 1 anterior para capturar los diferentes grupos de diagnóstico, el Modelo 2 introduce una variable ficticia para capturar los diferentes grupos de edad (16–39 y mayores de 40).

Para identificar los predictores estadísticamente más significativos, los modelos utilizan una selección de características paso a paso bidireccional basada en el criterio de información bayesiano (BIC) del modelo. La métrica BIC resume la bondad de ajuste del modelo al tiempo que penaliza el número de variables seleccionadas para evitar el sobreajuste ⁴⁷ . Durante cada paso del algoritmo de selección, se prueban las características para agregarlas o eliminarlas a fin de minimizar el BIC del modelo. Los índices de tasa de incidencia ajustados (TIR) ​​y los intervalos de confianza (IC) del 95 %, que representan el cambio estimado en las llamadas semanales por unidad de cambio de cada variable de predicción, se informaron tanto para el modelo final después de la selección paso a paso del BIC como para el modelo completo sin selección de variables. . El desarrollo del modelo se realizó utilizando R versión 4.0.2.

Análisis de sensibilidad

Como verificación de la solidez de las asociaciones determinadas por los modelos 1 y 2, se repitió el análisis considerando la serie temporal de conteo de una a seis semanas de nuevas infecciones por COVID-19 en los respectivos grupos de edad.

Participación del paciente y del público

La participación formal del público y los pacientes no fue factible dadas las limitaciones de tiempo y recursos de este proyecto de investigación. Sin embargo, este trabajo ha sido informado por el diálogo con quienes trabajan en los sistemas de salud y las políticas públicas.

Aprobación ética

Este estudio se consideró exento de revisión por parte de la Junta de Revisión Institucional del Instituto Tecnológico de Massachusetts (E-3300). El estudio también fue aprobado por el comité de investigación del IEMS.

Resultados

Resultados descriptivos generales

De los 30 262 paro cardíaco y 60 398 llamadas de SCA incluidas en la población del estudio (consulte Resultados complementarios para obtener más detalles), 945 (3,1 %) y 3945 (6,5 %) llamadas fueron para pacientes de 16 a 39 años de edad, respectivamente, de una población cercana. a 3,5 millones de personas en este grupo de edad ³⁸ . De los 834 573 casos confirmados de COVID-19 durante el período de estudio, 572 435 (68,6 %) casos fueron de personas de 16 a 39 años. Entre los 5 506 398 pacientes que recibieron su primera dosis de vacunación y los 5 152 417 pacientes que recibieron su segunda dosis de vacunación, 2 382 864 (43,3 %) y 2 176 172 (32,2 %) pacientes tenían entre 16 y 39 años, respectivamente.

Cambios de un año a otro en las llamadas de CA y ACS

Tabla 1resume los cambios de un año a otro en el volumen de llamadas de CA y ACS. Los resultados destacan un aumento estadísticamente significativo de más del 25 % en las llamadas de CA (25,7 %, P < 0,05) y ACS (26,0 %, P < 0,001) para pacientes de 16 a 39 años de edad durante enero a mayo de 2021, en comparación con el mismo período en 2020. Curiosamente, para CA, no hay una diferencia estadísticamente significativa en el volumen de llamadas respectivo durante todo el año (enero-diciembre) de 2019 a 2020 (disminución relativa de − 2,4% [P = 0,740]), antes de la despliegue de vacunación y tercera ola de COVID-19 en este grupo de edad. De manera similar, para ACS, el aumento durante todo el año desde 2019 y 2020 (aumento relativo significativo del 15,8 % [P < 0,001]) fue seguido por un aumento aún mayor en el período de enero a mayo de 2020 a 2021 (aumento relativo significativo del 26,0% [P < 0,001]), que fue durante la tercera ola de COVID-19 y el lanzamiento de vacunas. Ambos sexos en el grupo de edad de 16 a 39 años experimentaron aumentos en las llamadas de CA y ACS de 2020 a 2021 para enero y mayo. Entre los hombres, las llamadas CA aumentaron un 25,0 % (P = 0,073) y las llamadas ACS aumentaron significativamente un 21,3 % (P < 0,01). Entre las mujeres, las llamadas CA aumentaron un 31,4 % (P = 0,224) y las llamadas ACS, en cambio, significativamente un 40,8 % (P <0,01).Tabla 1 Cambios absolutos y relativos año a año en los recuentos de llamadas por paro cardíaco y síndrome coronario agudo por grupo de edad y sexo.

mesa de tamaño completo

La Tabla complementaria 1 muestra el porcentaje anual de pacientes con CA que fallecieron en el lugar (es decir, antes de la llegada al hospital) durante los mismos períodos de tiempo. Entre el grupo de edad de 16 a 39 años, el porcentaje de pacientes con CA que murieron antes de llegar al hospital aumentó significativamente de 2019 a 2020 durante todo el año (52,8 a 60,5 %; P < 0,001). Este porcentaje se mantuvo elevado durante enero-mayo de 2021 y no se encontraron diferencias significativas entre el mismo período en 2020 (65,1-61,3% P = 0,460). Del mismo modo, la Tabla Suplementaria 2muestra que en el grupo de edad de 16 a 39 años, las tasas de reanimación (es decir, el paciente recibió desfibrilación o reanimación cardiopulmonar) para las llamadas de CA aumentaron de 2019 a 2020 durante todo el año (41,5 a 54,4 %; P < 0,001). Estas tasas más altas de reanimación persistieron durante enero-mayo de 2021, sin diferencias significativas en comparación con el mismo período de 2020 (54,6-53,9 %; P = 0,900).

Asociación entre CA y ACS llama a contagios de COVID-19 y administración de vacunas

Teniendo en cuenta el grupo de edad de 16 a 39 años, la correlación de rango de Spearman entre los recuentos semanales de llamadas de CA y el recuento quincenal acumulado (semana actual y anterior) de la primera y la segunda dosis es 0,209 (P < 0,05). El factor de correlación de la suma de los recuentos semanales de llamadas de CA y ACS con la misma serie temporal de recuento de vacunas es 0,164 (P < 0,01). El análisis de poder post hoc encontró que el poder estadístico para un nivel de significación de 0,05 era 1,00 para la correlación entre las dosis de vacunación y los recuentos de llamadas semanales de CA y la suma de los recuentos de llamadas semanales de CA y ACS, respectivamente. Por el contrario, la serie temporal del recuento acumulado de nuevas infecciones por COVID-19 de tres semanas (la actual y las dos semanas anteriores) no se correlacionó significativamente ni con la serie temporal del recuento de llamadas semanales de CA (0,047, P = 0,600) ni con el tiempo -Suma en serie de recuentos de llamadas semanales de CA y ACS (0,117, P = 0. 061), respectivamente. El análisis de poder post hoc encontró que el poder estadístico para un nivel de significación de 0,05 fue de 0,94 y 1,00 para la correlación entre la infección por COVID-19 y los recuentos de llamadas semanales de CA, y la suma de los recuentos de llamadas semanales de CA y ACS, respectivamente. Los mismos patrones se mantienen cuando el período de recuento de infecciones por COVID-19 varía entre una y seis semanas (Tabla complementaria3 ).

Estos hallazgos son enfatizados por las Figs. 1 y 2 que presentan los gráficos descritos en la sección “ Métodos ” tanto para CA como para ACS, solo CA y solo ACS, respectivamente. Los recuentos de llamadas de CA y ACS (curva roja) comienzan a aumentar a principios de enero de 2021 y parecen seguir de cerca la curva de la segunda dosis (curva azul continua). Alcanzan su punto máximo a principios de marzo y luego disminuyen durante marzo y la primera parte de abril (Figs. 1 B y 2 B). Los gráficos también destacan la falta de asociación entre los recuentos de infecciones por COVID-19 (curva gris) y los recuentos de llamadas de CA y ACS, que se observa con mayor claridad durante las dos primeras oleadas de infecciones importantes en 2020.

Se observa un segundo aumento a partir del 18 de abril. Curiosamente, este segundo aumento parece seguir de cerca la cantidad estimada de dosis únicas entregadas a personas que se recuperaron de COVID-19 (línea verde), a partir del 11 de abril. A principios de marzo, el Ministerio de Salud de Israel aprobó la vacunación de personas mayores de 16 años que se recuperaron de una infección por COVID-19, con una sola dosis de vacuna, siempre que transcurrieran tres meses desde su recuperación ⁴¹ . Como se puede ver en los recuentos de infecciones por COVID-19, el pico de la tercera ola entre las personas menores de 40 años se produjo alrededor del 11 de enero. Esto podría explicar el aumento potencial en la vacunación de una dosis observado a partir del 11 de abril.

Resultados de modelos de regresión binomial negativa

La Tabla 2 a continuación muestra los resultados para el Modelo 1 descrito en los “ Métodos” (la variable dependiente: serie temporal de recuentos de llamadas semanales de CA y recuentos de llamadas semanales de ACS, ambos en el grupo de edad de 16 a 39 años). Con la selección de características de BIC, los recuentos acumulados quincenales de la primera y la segunda dosis de vacuna en el grupo de edad de 16 a 39 años (normalizados por el tamaño de la población respectiva) se seleccionaron como predictores estadísticamente significativos con una relación positiva con las variables dependientes (IRR: 3,33, [IC 95 % 2,14–5,14]). Es decir, el aumento de las tasas de vacunación en el grupo de edad respectivo se asocia con un mayor número de recuentos de llamadas semanales de CA y ACS. Por el contrario, los recuentos acumulados de tres semanas de nuevas infecciones por COVID-19 entre el grupo de edad de 16 a 39 años (normalizados por el tamaño de la población respectiva) no se seleccionaron como predictores de la serie temporal de recuentos de llamadas. Es decir,Tabla 2 Asociaciones con paro cardíaco y llamadas de síndrome coronario agudo entre personas de 16 a 39 años utilizando un modelo de regresión binomial negativo, con y sin selección de características BIC escalonada.

Se obtienen resultados similares sin selección de características. La serie temporal de recuentos de dosis de vacuna aún tenía una relación positiva estadísticamente significativa con los recuentos de llamadas semanales de CA y ACS (IRR: 2.12, [IC 95% 1.05–4.22]), mientras que la serie temporal de recuentos de nuevas infecciones por COVID-19 no tuvo significación estadística. Además, los períodos de cierre de la salud pública nacional no tuvieron significación estadística. El R ² ajustado fue 0,874 y 0,876 con y sin selección de funciones, respectivamente.

La Tabla 3 muestra los resultados del Modelo 2 descrito en la sección “ Métodos” (la variable dependiente: la serie temporal de recuentos de llamadas semanales de CA de los respectivos grupos de edad de 16 a 39 años y mayores de 40 años). Al igual que en el análisis del Modelo 1 anterior, con la selección de características BIC, la serie temporal de dosis de vacuna se seleccionó como estadísticamente significativa con positivo asociado con la variable dependiente de recuentos de llamadas semanales de CA (IRR: 1,79, IC del 95 % [1,43 –2.25]), mientras que no se seleccionó la serie temporal de los nuevos recuentos de infección por COVID-19. Sin la selección de características, la serie temporal de recuentos de dosis de vacuna se mantuvo estadísticamente significativa y positiva (IRR: 1,92, IC del 95 % [1,34–2,76]) y la serie temporal de recuentos de nuevas infecciones por COVID-19 no tuvo significación estadística. Los períodos de cierre de la salud pública nacional tampoco fueron estadísticamente significativos. ^{El R 2}ajustadofue 0,930 y 0,932 para los modelos con y sin selección de características, respectivamente.Tabla 3 Asociaciones con llamadas de paro cardíaco entre todas las edades utilizando un modelo de regresión binomial negativo, con y sin selección de características BIC paso a paso.

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Análisis de sensibilidad

Para cada modelo, la nueva serie temporal de conteos normalizados de infección por COVID-19 nunca se selecciona como una variable significativa, incluso cuando el período de conteo varía entre una y seis semanas. Al mismo tiempo, la serie temporal de recuentos normalizados de dosis de vacuna siempre se selecciona como una variable estadísticamente significativa con asociación positiva (consulte las tablas complementarias 4–7 ).

Discusión

Este estudio aprovecha un conjunto de datos único de todas las llamadas de EMS CA y ACS en Israel durante dos años y medio que abarcan 14 meses antes del comienzo de la pandemia de COVID-19, 10 meses que incluyen dos olas de la pandemia de COVID-19 y 6 meses con una tercera ola de la pandemia paralela al despliegue de vacunación entre la población de 16 años y más. Por lo tanto, brinda una perspectiva única para explorar la asociación entre las tendencias en el volumen de llamadas de CA y ACS durante el período de estudio y diferentes factores, como las tasas de infección por COVID-19 y las tasas de vacunación.

Además, debido a que el IEMS es una organización nacional, los datos brindan un acceso más completo a la incidencia respectiva de las condiciones que se estudian. Esto contrasta con el conocido acceso muy parcial y sesgado proporcionado por los sistemas de vigilancia de autoinforme de eventos adversos ^{23 , 24 , 25} , y destaca la importancia de incorporar fuentes de datos adicionales en estos sistemas ⁴⁸. Sin embargo, es importante resaltar varias diferencias significativas entre las llamadas de CA y ACS EMS. Para los eventos de CA, es razonable suponer que los datos de IEMS incluyen casi todos los eventos relevantes, ya que los eventos de CA casi siempre implican llamar a los servicios de EMS. Además, el diagnóstico de CA es relativamente más sencillo. Por el contrario, para los eventos de ACS, mientras que las llamadas de EMS capturan una fracción significativa de los incidentes respectivos, la visita directa al hospital no se tendrá en cuenta en los datos de EMS. En Israel, se estima que esto representa el 50% de todos los eventos. Además, el diagnóstico de eventos de SCA es más complicado, y aunque los protocolos de EMS durante el período de estudio no cambiaron, es razonable suponer una mayor tasa de error de diagnóstico.

El principal hallazgo de este estudio se refiere a aumentos de más del 25 % tanto en el número de llamadas de CA como de llamadas de ACS de personas en el grupo de edad de 16 a 39 años durante el lanzamiento de la vacunación contra el COVID-19 en Israel (enero-mayo de 2021), en comparación con el mismo período de tiempo en años anteriores (2019 y 2020), como se muestra en la Tabla 1 . Además, existe una asociación sólida y estadísticamente significativa entre los recuentos semanales de llamadas de CA y SCA y las tasas de 1.ª y 2.ª dosis de vacuna administradas a este grupo de edad. Al mismo tiempo, no se observa una asociación estadísticamente significativa entre las tasas de infección por COVID-19 y los recuentos de llamadas de CA y ACS. Este resultado está alineado con hallazgos anteriores que muestran que los aumentos en la incidencia general de CA no siempre se asociaron con tasas más altas de infecciones por COVID-19 a nivel de población^{35 , 49 , 50} , así como la estabilidad de las tasas de hospitalización relacionadas con el infarto de miocardio durante la ola inicial de COVID-19 en comparación con los valores de referencia previos a la pandemia en Israel ⁵¹ . Estos resultados también se reflejan en un informe de un aumento de las visitas al servicio de urgencias por problemas cardiovasculares durante el lanzamiento de la vacunación en Alemania⁵² , así como un aumento de las llamadas al SEM por incidentes cardíacos en Escocia ⁵³.

Las imágenes en las Figs. 1 y 2 apoyan y refuerzan estos hallazgos. El aumento de llamadas de CA y ACS a partir de principios de enero de 2021 parece seguir de cerca la administración de vacunas de segunda dosis. Esta observación es consistente con hallazgos previos que asociaron eventos adversos más significativos, incluida la miocarditis, a la segunda dosis de la vacuna ¹⁹. Se observa un segundo aumento en los recuentos de llamadas de CA y ACS a partir del 18 de abril de 2021, que parece rastrear un aumento de la vacunación de dosis única para personas que se recuperaron de infecciones por COVID-19. Esto es consistente con hallazgos previos que sugieren que la respuesta inmune generada por una sola dosis en individuos recuperados es generalmente más fuerte que la respuesta a la segunda dosis de vacuna en individuos que no estuvieron expuestos a la infección por COVID-19 ⁵⁴ . Además, los gráficos enfatizan la ausencia de correlación entre los recuentos de llamadas y los recuentos de infecciones por COVID-19, que se observa con mayor claridad durante las dos principales oleadas pandémicas de 2020.

Si bien no se observó un aumento en la incidencia de AC entre el grupo de edad de 16 a 39 años en 2020, hubo un aumento significativo en la proporción de pacientes con AC que murieron en el lugar durante 2020, en relación con 2019 (Tabla complementaria 1 ), lo que enfatiza el potencial directo e indirecto. efectos nocivos de la pandemia ^{35 , 49 , 55} en los resultados de los pacientes con AC extrahospitalarios. El porcentaje de pacientes que murieron en el lugar se mantuvo elevado en 2021.

El gran aumento en la incidencia de eventos de CA y SCA en la población de 16 a 39 años de edad paralelo al lanzamiento de la vacunación y su asociación con las tasas de vacunación podría ser consistente con la relación causal conocida entre las vacunas de ARNm y los incidentes de miocarditis en personas jóvenes. ^{14 , 17 , 19 , 56} , así como el hecho de que la miocarditis a menudo se diagnostica erróneamente como SCA ^{28 , 29 , 30} , y que la miocarditis asintomática es una causa frecuente de muerte súbita inexplicada entre adultos jóvenes por CA ^{26 , 31 , 32 , 33}. Esto se ve respaldado por más informes anecdóticos que describen la muerte cardíaca súbita después de la vacunación contra el COVID-19 ^16 , 57 . Si bien la miocarditis inducida por la vacuna se notificó predominantemente en hombres ^14 , 19 , es interesante señalar que los aumentos relativos de eventos de CA y SCA (Tabla 1 ) fueron mayores en mujeres. Esto puede sugerir el posible infradiagnóstico o autoinforme de miocarditis en mujeres, u otros patrones únicos, lo que es consistente con el desafío actual de las diferencias relacionadas con el género relacionadas con el diagnóstico y la atención de enfermedades cardiovasculares ^15 , 58 .

El documento sugiere varias implicaciones políticas importantes. En primer lugar, es importante que los programas de vigilancia de los posibles efectos secundarios de la vacuna y los resultados de la infección por COVID-19 incorporen EMS y otros datos de salud para identificar tendencias de salud pública e investigar de inmediato las posibles causas subyacentes. Específicamente, se necesita una investigación inmediata para comprender mejor las posibles causas subyacentes del aumento observado en las llamadas al SEM relacionadas con el corazón, incluidos los factores relacionados con la vacuna y la infección por COVID-19, así como factores adicionales, como la reducción de la voluntad de buscar atención hospitalaria o del SEM. , acceso reducido a la atención y mayor conciencia pública sobre los eventos adversos posteriores a la vacunación. En segundo lugar, es esencial sensibilizar a los pacientes y médicos con respecto a los síntomas relacionados (p. ej., malestar en el pecho y dificultad para respirar) después de la vacunación o la infección por COVID-19 para garantizar que se minimice el daño potencial. Esto es especialmente importante entre la población más joven y, en particular, las mujeres jóvenes, que a menudo reciben menos evaluación diagnóstica de eventos cardíacos adversos en comparación con los hombres.¹⁵ _ Estas implicaciones se destacan aún más por la administración continua de dosis adicionales de refuerzo de la vacuna al público debido a la disminución de la inmunidad de la vacuna contra las variantes de COVID-19 (p. ej., variante delta) después de la segunda dosis de la vacuna ⁵⁹. Además, estudios recientes también han demostrado la asociación de un mayor riesgo de miocarditis con la administración de vacunas basadas en adenovirus (es decir, ChAdOx1) ¹⁷ , además de vacunas de ARNm, lo que aumenta el número de personas que podrían ser susceptibles a los posibles efectos secundarios de la vacuna como bien que pueden beneficiarse de programas mejorados de vigilancia de vacunas.

Es importante tener en cuenta la principal limitación de este estudio, que es que se basa en datos agregados que no incluyen información específica sobre los pacientes afectados, incluidos los resultados hospitalarios, las comorbilidades subyacentes, así como la vacunación y el estado positivo de COVID-19. Dichos datos relacionados son fundamentales para determinar la naturaleza exacta del aumento observado en las llamadas de CA y SCA en los jóvenes, y cuáles son los factores causales subyacentes. En particular, estudios recientes han encontrado que la lesión miocárdica inducida por la vacunación tiene características diferenciadoras, como la histopatología ⁶⁰, en comparación con la miocarditis típica, lo que puede respaldar aún más la identificación de posibles impulsores de estos eventos cardíacos. El Ministerio de Salud de Israel y las grandes HMO tienen acceso a dichos datos, que deben investigarse en detalle. Además, las CA examinadas en el estudio incluyeron las de etiología tanto cardíaca como médica, ya que no se disponía de datos que discernieran estas diferencias, lo que aumenta la importancia de una mayor investigación de estos pacientes. Sin embargo, la literatura previa ha estimado que la gran mayoría, aproximadamente el 84-92%, de los casos de paro cardíaco no traumático tienen un origen cardíaco ⁶¹ . Por ejemplo, entre otras causas potenciales de AC, aproximadamente el 2-9% y el 2% de los paros cardíacos provienen de una embolia pulmonar ^62 , 63y eventos cerebrovasculares agudos (por ejemplo, hemorragia subaracnoidea) ⁶⁴ , respectivamente. Por lo tanto, es probable que los cambios observados en la incidencia puedan atribuirse principalmente a AC de etiología cardíaca.

Los aumentos significativos en las llamadas de CA y llamadas de ACS entre la población de 16 a 39 años durante la implementación de la vacunación COVID-19 resalta el valor de las fuentes de datos adicionales, como las de los sistemas EMS, que pueden complementar los sistemas de vigilancia de autoinforme para identificar información pública preocupante. tendencias de salud. Además, subraya la necesidad de una investigación exhaustiva de la aparente asociación entre la administración de la vacuna COVID-19 y los resultados cardiovasculares adversos entre los adultos jóvenes. Israel y otros países deben recopilar de inmediato los datos necesarios para determinar si dicha asociación existe, incluida una investigación exhaustiva de los casos individuales de CA y SCA en adultos jóvenes, y su posible conexión con la vacuna u otros factores. Esto sería fundamental para comprender mejor los riesgos y beneficios de la vacuna y para informar la política pública relacionada y prevenir daños potencialmente evitables al paciente. Mientras tanto, es fundamental que, después de la vacunación, se indique a los pacientes que busquen atención de emergencia adecuada si experimentan síntomas potencialmente asociados con la miocarditis, como molestias en el pecho y dificultad para respirar, y que consideren evitar la actividad física extenuante después de la vacunación. que pueden inducir eventos cardíacos adversos graves.

Disponibilidad de datos

Los conjuntos de datos de tasa de vacunación y COVID-19 generados y analizados durante el estudio actual están disponibles en https://data.gov.il/dataset/covid-19 . Los datos de conteo de llamadas de EMS no están disponibles públicamente ya que se derivan de registros clínicos nacionales. Debido a las regulaciones de privacidad de datos nacionales y organizacionales, estos datos no se pueden compartir abiertamente.

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Agradecimientos

Los autores desean reconocer que este estudio representa los puntos de vista individuales de los autores y no representa los puntos de vista de las respectivas instituciones a las que están afiliados. Los autores también quisieran agradecer al profesor Amos Adler, a la profesora Shoshana Altuvia y al Dr. Yoav Yecheszkeli por sus muchos comentarios constructivos que ayudaron a mejorar la exposición de este documento.

Fondos

El autor CS está parcialmente financiado por una beca posdoctoral del Hospital General de Massachusetts, Boston, MA y una beca de investigación de los Institutos Canadienses de Salud.

Información del autor

afiliaciones

1. Sloan School of Management, Instituto de Tecnología de Massachusetts, 100 Main Street, Cambridge, MA, 02142-1347, EE. UU.christopher lf sol & retsef levi
2. Ingeniería de Sistemas de Salud, Hospital General de Massachusetts, Boston, MA, EE. UU.Christopher LF Sol
3. Servicios Médicos Nacionales de Emergencia de Israel (Magen David Adom), Tel Aviv-Jaffo, IsraelEli Jaffe
4. Universidad Ben Gurion del Negev, Beer Sheva, IsraelEli Jaffe

Contribuciones

EJ, RL y CS fueron los responsables del concepto y diseño del estudio. RL y CS, fueron los responsables de la búsqueda bibliográfica. EJ, RL, CS fueron los responsables de la adquisición de datos. EJ, RL y CS fueron los responsables del análisis y la interpretación de los datos. RL y CS fueron los responsables de la redacción del manuscrito. EJ, RL y CS fueron responsables de la revisión crítica del manuscrito de contenido intelectual importante. RL y CS fueron los responsables del análisis estadístico. RL y CS fueron los responsables de las cifras. El autor correspondiente da fe de que todos los autores enumerados cumplen con los criterios de autoría y que no se han omitido otros que cumplen con los criterios.

Autor correspondiente

Correspondencia a Retsef Levi .

Declaraciones de ética

Conflicto de intereses

El autor CS ha sido parcialmente financiado por una beca posdoctoral del Hospital General de Massachusetts, Boston, MA y una beca de investigación de los Institutos Canadienses de Salud para trabajos no relacionados en los últimos tres años. El autor RL ha recibido subvenciones y contratos (todos hechos a su institución principal: MIT) de Walmart Foundation, World Wildlife Foundation, Massachusetts General Hospital, Food and Drug Administration, Target Inc., así como honorarios de consultoría de las Fuerzas de Defensa de Israel y EE. UU. Comisión de Bolsa y Valores, y honorarios por una conferencia en Pepsico por trabajo no relacionado en los últimos tres años.

Información adicional

nota del editor

Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Información suplementaria

Información suplementaria.

Derechos y permisos

Acceso abierto Este artículo tiene una licencia internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, el intercambio, la adaptación, la distribución y la reproducción en cualquier medio o formato, siempre que se otorgue el crédito correspondiente al autor o autores originales y a la fuente. proporcionar un enlace a la licencia Creative Commons e indicar si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la regulación legal o excede el uso permitido, deberá obtener el permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visitehttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .

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Acerca de este artículo

Citar este artículo

Sun, CLF, Jaffe, E. & Levi, R. Aumento de los eventos cardiovasculares de emergencia entre la población menor de 40 años en Israel durante el lanzamiento de la vacuna y la tercera ola de COVID-19. Informe científico 12, 6978 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-10928-z

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• Recibió30 noviembre 2021
• Aceptado14 abril 2022
• Publicado28 abril 2022
• DOIhttps://doi.org/10.1038/s41598-022-10928-z

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