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Resumen del informe de evaluación pública de la vacuna contra el COVID-19 Pfizer/BioNTech
174, se considera que una garantía suficiente de
el uso seguro de la vacuna en mujeres embarazadas no puede
proporcionarse en el momento actual: sin embargo. usar en
las mujeres en edad fértil podrían recibir apoyo
siempre que se aconseje a los profesionales de la salud que
descartar embarazo conocido o sospechado antes de
vacunación. Las mujeres que están amamantando deben
tampoco estar vacunado
Actualizado el 16 de agosto de 2022
Se aplica a Inglaterra, Escocia y Gales
Contenido
- Resumen del Informe de Evaluación Pública
- Lay summary, COVID-19 mRNA Vaccine BNT162b2 concentrado para solución inyectable (BNT162b2 RNA)
- 1.Introducción
- 2.Aspectos de calidad
- 3.Aspectos no clínicos
- Más información
imprime esta página
El Informe de evaluación pública resume la evaluación inicial en el momento de la aprobación en diciembre de 2020. El texto del informe original permanece sin cambios.
Nuestros consejos se actualizan periódicamente sobre la base de nuevos datos significativos y nuestros últimos consejos se pueden encontrar en el Resumen de las características del producto y el Resumen de informes de la tarjeta amarilla de coronavirus .
Resumen del Informe de Evaluación Pública
Autorización Suministro Temporal, COVID-19 mRNAVaccine BNT162b2 (BNT162b2 RNA) concentrado para solución inyectable
Departamento de Salud y Atención Social ( DHSC ), Pfizer Limited & BioNTech Manufacturing, GmbH
Lay summary, COVID-19 mRNAVaccine BNT162b2 concentrado para solución inyectable (BNT162b2 RNA)
Este es un resumen del Informe de evaluación pública ( PAR ) para la vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2. Explica cómo este producto fue evaluado y autorizado bajo el Reglamento 174 del Reglamento de Medicina Humana, así como sus condiciones de uso. No pretende proporcionar consejos prácticos sobre cómo usar este producto.
El producto se denominará BNT162b2 en este resumen general para facilitar la lectura.
Para obtener información práctica sobre el uso de BNT162b2, los pacientes deben leer la Información para destinatarios del Reino Unido o comunicarse con su médico o profesional de la salud.
¿Qué es BNT162b2 y para qué sirve?
BNT162b2 es una vacuna indicada para la inmunización activa para prevenir el COVID-19 causado por el virus SARS-CoV-2, en personas mayores de 12 años.
¿Cómo funciona BNT162b2?
Cuando a una persona se le administra BNT162b2, hace que el cuerpo produzca anticuerpos de forma natural y estimula las células inmunitarias para protegerse contra el COVID-19.
¿Cómo se usa BNT162b2?
La forma farmacéutica de este medicamento es una inyección. Después de la dilución con solución salina, un médico autorizado le administrará BNT162b2 mediante una inyección intramuscular en el músculo de la parte superior del brazo (músculo deltoides). Debe recibir dos dosis (cada una de 0,3 ml) con 21 días de diferencia.
Para obtener más información sobre cómo se utiliza BNT162b2, consulte la Información para profesionales sanitarios del Reino Unido y la Información para destinatarios del Reino Unidodisponibles en el sitio web de la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios ( MHRA ).
Esta vacuna solo se puede obtener con receta médica.
Si una persona tiene alguna pregunta sobre la vacuna, debe preguntarle al médico que la administró.
¿Qué beneficios de BNT162b2 se han demostrado en los estudios?
BNT162b2 se ha estudiado en aproximadamente 43 000 personas de 16 años de edad y mayores que se asignaron por igual a la vacuna o al placebo. Aquellos que recibieron la vacuna con BNT162b2 tuvieron una reducción en la tasa de enfermedad por COVID-19 en comparación con los que recibieron placebo (8 casos de enfermedad por COVID-19 en el grupo vacunado en comparación con 162 casos en el grupo de placebo). Estos resultados se observaron 7 días después de la segunda dosis en participantes del estudio sin evidencia de infección previa por SARS-CoV-2.
Se observó un beneficio similar de la vacuna en sujetos con una o más afecciones médicas que aumentan el riesgo de enfermedad grave por COVID-19, como obesidad, hipertensión, diabetes o asma.
¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de BNT162b2?
Los efectos secundarios más frecuentes con BNT162b2 (que pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas) fueron dolor en el lugar de la inyección, cansancio, dolor de cabeza, dolor muscular, escalofríos, dolor en las articulaciones y fiebre. Los eventos adversos fueron generalmente de intensidad leve o moderada y se resolvieron unos días después de la vacunación.
¿Por qué se aprobó BNT162b2?
Se concluyó que se ha demostrado que BNT162b2 es eficaz en la prevención de COVID-19. Además, los efectos secundarios observados con el uso de esta vacuna se consideran similares a los observados con otras vacunas. Por lo tanto, la MHRA concluyó que los beneficios son mayores que los riesgos y recomendó que se pueda autorizar el suministro temporal de este medicamento durante la pandemia de COVID-19.
¿Qué medidas se están tomando para garantizar el uso seguro y eficaz de BNT162b2?
Todos los medicamentos nuevos aprobados requieren un Plan de Gestión de Riesgos ( RMP ) para garantizar que se utilicen de la forma más segura posible. Se ha acordado un RMP para el uso de BNT162b2 en el Reino Unido. Sobre la base de este plan, se ha incluido información de seguridad en la Información para profesionales sanitarios del Reino Unido y en la Información para destinatarios del Reino Unido , incluidas las precauciones adecuadas que deben seguir los profesionales sanitarios y los pacientes.
Todos los efectos secundarios informados por los pacientes/profesionales de la salud se controlan continuamente. Se revisarán todas las nuevas señales de seguridad identificadas y, si es necesario, se tomarán las medidas reglamentarias correspondientes. La MHRA también ha implementado un plan de monitoreo de seguridad proactivo adicional para todas las vacunas COVID-19 para permitir un análisis rápido de la información de seguridad que es importante durante una pandemia.
Otra información sobre BNT162b2
La autorización para el suministro temporal de BNT162b2 se concedió en el Reino Unido el 1 de diciembre de 2020.
El informe completo de evaluación pública de BNT162b2 sigue a este resumen.
Este resumen se actualizó por última vez en junio de 2021.
Se concedió una autorización de comercialización para la vacuna de Pfizer/BioNTech (Comirnaty) tras una decisión de la Comisión Europea (CE) del 21 de diciembre de 2020 (PLGB 53632/0002).
1. Introducción
Este informe se basa en la información proporcionada por la empresa en un procedimiento de envío de datos continuos y cubre la autorización para el suministro temporal de BNT162b2. En el momento de escribir este artículo, el estudio clínico principal aún está en curso y se están recopilando datos adicionales. Debido a las diferencias en la fecha de recopilación, los datos y la información de este informe pueden diferir de los contenidos en los documentos relacionados con BNT162b2 publicados por otras autoridades reguladoras. Los aspectos de calidad de la vacuna se revisan por lotes específicos.
En diciembre de 2019, se produjo un brote de neumonía de causa desconocida en Wuhan, China, y en enero de 2020, se descubrió un nuevo coronavirus como causa subyacente. Las infecciones por el virus, llamado SARS-CoV-2, y la enfermedad resultante, COVID-19, se han extendido por todo el mundo. El 11 de marzo de 2020, la OMSdeclaró el brote de COVID-19 como una pandemia.
En el momento de este informe, el número de casos de COVID-19 en el Reino Unido se estima en 1,64 millones y se han atribuido más de 60.000 muertes a la enfermedad. Estos números siguen aumentando. Los ancianos y las personas con condiciones médicas preexistentes tienen un mayor riesgo de enfermedad grave y muerte por COVID-19. La vacunación es la intervención médica más efectiva para disminuir el riesgo y reducir la propagación del virus SARS-CoV-2.
El Departamento de Salud y Atención Social ( DHSC) está liderando el despliegue de vacunas contra el COVID-19 por parte del Gobierno. Para salvar vidas y reducir la cantidad de personas que necesitan tratamiento hospitalario debido al COVID-19, el DHSC ha buscado implementar una vacunación segura y efectiva lo antes posible. En una carta fechada el 17 de noviembre de 2020, el DHSCsolicitó la autorización, de manera temporal, de su propuesta de suministro de una vacuna fabricada por la colaboración de Pfizer/BioNTech, denominada “COVID-19 mRNA Vaccine BNT162b2”, bajo la Regulación 174 de las Regulaciones de Medicamentos Humanos 2012 , (“el Reglamento”).
Tras una revisión exhaustiva de los datos de calidad, seguridad y eficacia, se autorizó el suministro temporal de la vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2 en el Reino Unido para la siguiente indicación: inmunización activa para prevenir el COVID-19 causado por el virus SARS-CoV-2, en personas mayores de 16 años.
El principio activo de la vacuna de ARNm COVID-19 BNT162b2 es un concentrado multidosis de nanopartículas lipídicas que contienen ARN formulado en solución salina y sacarosa para diluir para administración intramuscular ( IM ). Un solo vial contiene 5 dosis de 30 microgramos de ARN BNT162b2 (incrustado en nanopartículas lipídicas).
La vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2 es un ARN mensajero ( ARNm ) monocatenario altamente purificado, con caperuza en 5′, producido por transcripción in vitro sin células a partir de las plantillas de ADN correspondientes.
La vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2 codifica una proteína de pico viral mutante (S) del SARS-CoV-2, con dos mutaciones puntuales insertadas para bloquear S en una conformación de prefusión preferida antigénicamente (P2 S). Está formulado como una nanopartícula de ARN-lípido de ARNm modificado con nucleósidos que contiene N1-metilpseudouridina en lugar de uridina. La encapsulación en nanopartículas lipídicas permite la transfección del ARNmen las células huésped después de la inyección intramuscular. Durante la mezcla del ARN y los lípidos disueltos, los lípidos forman las nanopartículas que encapsulan el ARN. Después de la inyección, las células absorben las nanopartículas de lípidos y el ARN se libera en el citosol. En el citosol, el ARN se traduce en la proteína viral codificada. El antígeno de la proteína del pico viral (S) induce una respuesta inmunitaria adaptativa a través de anticuerpos neutralizantes. Además, a medida que la proteína pico (S) expresada se degrada intracelularmente, los péptidos resultantes pueden presentarse en la superficie celular, desencadenando una respuesta inmunitaria mediada por células T específicas con actividad contra el virus y las células infectadas.
La autorización es para un lote identificado de la vacuna (siempre que se cumplan ciertas condiciones), junto con lotes futuros, cada uno de los cuales será aprobado por la MHRA en función de un lote específico. Estas condiciones se encuentran publicadas en el sitio web de la MHRA .
Se ha asegurado a la MHRA que existen estándares aceptables de buenas prácticas de fabricación ( GMP ) para este producto en todos los sitios responsables de la fabricación, ensamblaje y liberación de lotes de este producto.
Un Plan de Gestión de Riesgos ( RMP ) y un resumen del sistema de farmacovigilancia se han proporcionado con esta aplicación y son satisfactorios.
Este lote, y cualquier lote futuro, de la vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2 están sujetos a la certificación de una persona calificada ( QP ) y a la evaluación del lote por parte de un laboratorio de control independiente antes de que la vacuna se lance al Reino Unido.
El Grupo de Trabajo de Expertos en Riesgos y Beneficios de la Vacuna COVID-19 (Vaccine BR EWG) se ha reunido varias veces para revisar y discutir los aspectos de calidad, seguridad y eficacia en relación con los lotes de la vacuna BNT162b2 de ARNm de COVID-19 . El fabricante, Pfizer/BioNTech, también fue invitado a una reunión separada con el subgrupo de calidad del EWG sobre vacunas BR para revisar y discutir cuestiones relacionadas con la fabricación y el control del producto.
El Vaccine BR EWG brindó asesoramiento a la Comisión de Medicamentos Humanos ( CHM ) el 11 de septiembre de 2020, 8 de octubre de 2020, 27 de octubre de 2020, 28 de noviembre de 2020 y 30 de noviembre de 2020, con respecto a los requisitos para la autorización para el suministro temporal de ARNm de COVID- 19 Vacuna BNT162b2. Se consideraron los requisitos de calidad, seguridad y eficacia, teniendo en cuenta la urgente necesidad de salud pública y el riesgo para la vida, la situación de pandemia y la falta de vacunas contra el COVID-19. Además de los datos sobre calidad, seguridad y eficacia, se discutieron mitigaciones y condiciones específicas sobre el producto para garantizar que se cumplan los estándares adecuados de calidad y seguridad.
El CHM concluyó que se recomienda que el suministro propuesto de la vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2 para la inmunización activa para prevenir el COVID-19 causado por el virus SARS-CoV-2, en personas de 16 años de edad en adelante, sea adecuado para su aprobación en virtud del Reglamento 174. siempre que la empresa cumpla con las condiciones establecidas por la MHRA .
La autorización para el suministro temporal de la vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2 se concedió en el Reino Unido el 1 de diciembre de 2020. Este informe cubre los datos recibidos y revisados solo para esta autorización. Esta autorización es válida hasta que la MHRA la retire expresamente o hasta que se emita una autorización de comercialización.
Si bien se ha recibido un nivel aceptable de información para garantizar que se han cumplido los estándares apropiados de calidad, seguridad y eficacia para la autorización de lotes específicos para el suministro temporal conforme a la Regulación 174 de las Regulaciones, se debe tener en cuenta que la vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2 permanece bajo revisión ya que MHRAcontinúa recibiendo datos de la compañía a medida que están disponibles. Esto incluirá, por ejemplo, datos de seguridad y eficacia de seguimiento a largo plazo. La información adicional que reciba la MHRAse revisará como parte de la evaluación continua de este producto y se realizarán actualizaciones a este PAR para reflejarlo a su debido tiempo.
El 4 de junio de 2021, la MHRA concedió una extensión de indicación a ‘la inmunización activa para prevenir el COVID-19 causado por el virus SARS-CoV-2, en personas mayores de 12 años’.
2. Aspectos de calidad
2.1 Introducción
Este producto es una solución de color blanco a blanquecino que se presenta en un vial multidosis y debe diluirse antes de su uso. Un vial contiene 5 dosis de 30 microgramos de ARN BNT162b2 incrustado en nanopartículas lipídicas ( LNP ). La vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2 se proporciona en un tamaño de paquete de 195 viales.
La vacuna de ARNm contra la COVID-19 BNT162b2 es un ARN mensajero ( ARNm ) monocatenario con tapa 5′ altamente purificado en nanopartículas lipídicas ( LNP ). El ARNm se produce mediante la transcripción in vitro sin células a partir de las plantillas de ADN correspondientes, que codifican la proteína de pico viral (S) del SARS-CoV-2.
Además del ARN BNT162b2, este producto también contiene los excipientes ALC-0315 = (4-hidroxibutil) azanediil) bis (hexano-6,1-diil) bis (2-hexildecanoato), ALC-0159 = 2-[(polietilenglicol) -2000]-N,N-ditetradecilacetamida, 1,2-Distearoil-sn-glicero-3 fosfocolina, colesterol, cloruro de potasio, dihidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, hidrogenofosfato de disodio dihidrato, sacarosa y agua para preparaciones inyectables.
El producto terminado se envasa en un vial transparente de 2 ml (vidrio tipo I) con tapón (bromobutilo recubierto) y una tapa de plástico flip-off con sello de aluminio. Los componentes de cierre del contenedor cumplen con los requisitos reglamentarios pertinentes. Se han proporcionado especificaciones satisfactorias y certificados de análisis para todos los componentes del embalaje. Todos los envases primarios cumplen con la actual Ph. Eur. normas de calidad
2.2 Sustancia activa
Sustancia farmacológica (ARN BNT162b2)
El fármaco BNT162b2 es un ARNm monocatenario con caperuza en 5’que codifica la proteína viral S (S1S2) de longitud completa del SARS-CoV-2. La secuencia de codones optimizada que codifica el antígeno de la glicoproteína espiga del virus SARS-CoV-2 da como resultado una proteína expresada con dos mutaciones de prolina que fijan la proteína espiga S1S2 en una conformación previa a la fusión para aumentar el potencial de provocar anticuerpos neutralizantes del virus. Además, el ARN contiene elementos estructurales comunes optimizados para mediar una alta estabilidad del ARN y eficiencia de traducción (5′-cap, 5′-UTR, 3′-UTR, poli(A) – cola). La uridina se reemplaza por N1-metilpseudouridina modificada (m1ΨTP) en la síntesis de ARN, lo que aumenta la persistencia del ARN in vivo mediante la amortiguación de la respuesta inmunitaria innata a sí mismo. El extremo principal 5 está cubierto con una estructura que no activará el sistema inmunitario innato.
Nombre químico: ARN mensajero ( ARNm ), con tapa 5′, que codifica una variante de conformación estabilizada antes de la fusión optimizada por codones de longitud completa (K986P y V987P) del SARS-CoV-2 (síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2, GenBank: MN908947 .3) glicoproteína de punta (S), flanqueada por regiones no traducidas en 5′ y 3′ y una cola de poli(A) en 3′; contiene N1-metilpseudouridina en lugar de uridina (all-U>m1 Ψ). Agente inmunológico para la inmunización activa (anti-SARS-CoV-2)
Apariencia: Líquido claro a ligeramente opalescente, incoloro a ligeramente marrón
El ARN de BNT162b2 no es objeto de una monografía de la Farmacopea europea ( Ph. Eur. ) ni de otra monografía de la farmacopea.
En general, la producción de la sustancia activa a partir de las materias primas designadas se ha descrito adecuadamente y se aplican los controles durante el proceso y las especificaciones adecuadas de las materias primas.
Los materiales de partida son trifosfato de adenosina, trifosfato de citidina, trifosfato de guanosina, trifosfato de uridina modificada, 5′ Cap y la plantilla de ADN a partir de la cual se transcribe el ARN.
La plantilla de ADN a partir de la cual se transcribe el ARN es fundamental para la fidelidad del ARNm . Se ha descrito la fabricación de la plantilla de ADN. Se fabrica mediante fermentación en una línea celular de Escherichia coli establecida y bien controlada, se extrae y se purifica. Las especificaciones que controlan la calidad de la plantilla de ADN son satisfactorias. Se han proporcionado datos de lote para la plantilla de ADN para varios lotes para los que se observa un nivel aceptable de consistencia lote a lote. La genealogía del producto terminado se remonta al lote de plantilla de ADN de origen.
El proceso de transcripción de ARN enzimático in vitro ha sido adecuadamente descrito. El capuchón 5′ y la cola poli(A) se cotranscriben con el codón de la proteína pico S1S2. Se observa que los parámetros operativos para este proceso abarcan una amplia gama; sin embargo, esto no genera preocupaciones inmediatas para el lote bajo revisión.
Los datos de validación a gran escala para la transcripción de ARN demuestran consistencia y repetibilidad de la operación del proceso y se aceptan como calificación del proceso operado en sus puntos de ajuste objetivo.
El fabricante ha realizado una evaluación de comparabilidad de los lotes del fármaco utilizado en el programa de ensayo clínico y los lotes representativos de los cambios de fabricación posteriores que ocurren durante el desarrollo del producto, como la introducción de nuevos sitios de fabricación, cambios en el proceso de fabricación y aumento en la escala del lote, incluida la escala completa. lotes de validación. Se consideraron los datos de liberación de lotes de sustancias farmacológicas para parámetros esenciales que controlan la calidad del ARN activo y varios parámetros de prueba de caracterización extendida. Estos datos demuestran la coherencia entre el principio activo descrito para esta solicitud y los utilizados en el estudio clínico fundamental.
Los métodos de procedimientos analíticos se han descrito y se consideran adecuadamente calificados para controlar este lote en el contexto de una aprobación específica de lote.
Se ha proporcionado la vida útil del ARN BNT162b2 (sustancia farmacológica) y es satisfactoria en relación con la cadencia de la sustancia farmacológica para la fabricación del producto farmacéutico.
2.3 Medicamento
Los datos presentados para describir el medicamento han sido evaluados.
desarrollo farmaceutico
El fabricante ha descrito la estrategia de desarrollo del producto terminado. Esto utilizó los principios descritos en ICH Q8 Pharmaceutical Development y se basó en el conocimiento científico disponible y la experiencia previa del fabricante con vacunas de nanopartículas de ARN-lípido similares, así como evaluaciones de riesgo y estudios de desarrollo.
Se proporcionaron las características del producto farmacéutico, así como estudios de desarrollo de formulación y caracterización del proceso. Se ha resumido el historial de desarrollo, incluidos los cambios de proceso. El fabricante ha descrito su enfoque para definir los atributos críticos de calidad y la justificación de sus decisiones de criticidad, así como su estrategia y metodología de evaluación de riesgos del proceso, que estuvo acompañada de una descripción de la estrategia de desarrollo y caracterización del producto del fabricante. Se han definido rangos de operación y el fabricante está trabajando en la validación del proceso comercial final, que sigue a la optimización del proceso.
Se ha establecido un perfil de producto objetivo de calidad para el producto terminado teniendo en cuenta los perfiles de producto objetivo de la OMSde la Organización Mundial de la Salud para las vacunas COVID19 .
Se han presentado estudios de desarrollo que respaldan la compatibilidad de la vacuna con el cierre del envase y el diluyente de cloruro de sodio al 0,9% sin conservantes, así como con agujas y jeringas de uso común.
El fabricante ha realizado una evaluación de comparabilidad de los lotes utilizados en el programa de ensayo clínico y los lotes representativos de los cambios de fabricación que ocurren durante el desarrollo del producto, como la introducción de nuevos sitios de fabricación, cambios en el proceso y aumento en la escala del lote. Además de las pruebas de lanzamiento, el fabricante también investigó varios parámetros de prueba de caracterización extendida. Estos datos se complementarán a medida que se acumule más experiencia con el proceso de fabricación. La recomendación para el lote que es objeto de esta evaluación se basó en una comparación directa de los resultados de liberación del lote con los resultados de los lotes clínicamente calificados.
Fabricación del producto
Se ha proporcionado una descripción del método de fabricación de la vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2, que consiste en: descongelación y dilución del fármaco, formación de nanopartículas lipídicas al mezclar las fases orgánica y acuosa (donde se utiliza equipo especializado para la formación de LNP ), intercambio de tampón , concentración, filtración, formulación, filtración estéril, llenado aséptico, inspección visual, etiquetado y congelación, y embalaje y envío de almacenamiento.
Se realizan seguimiento y control en proceso. Se proporcionan controles en proceso y parámetros de proceso para cada paso de fabricación y se ha asignado la criticidad. Se esperan más detalles del proceso del fabricante, sin embargo, la información proporcionada hasta la fecha es aceptable.
Como parte del control del producto, una vez fabricados los viales, se someten a una inspección visual del 100% para detectar defectos.
Una condición para la autorización en virtud de este reglamento es que el fabricante proporcione más datos sobre el proceso de fabricación del producto farmacéutico a medida que se amplía.
excipientes
Los excipientes sacarosa, cloruro de sodio, cloruro de potasio, fosfato de sodio dibásico dihidrato, fosfato de potasio monobásico y agua para inyección son todos de Ph. Eur. calificaciones, que son aceptables.
Además de estos excipientes, la vacuna contiene cuatro lípidos, de los cuales dos se utilizan en medicamentos aprobados (colesterol y 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, en lo sucesivo denominada DSPC ) y dos se consideran novedosos porque no se han utilizado en un medicamento autorizado en el Reino Unido:
- ALC-0315 ((4-hidroxibutil)azanodiil)bis(hexano-6,1-diil)bis(2-hexildecanoato))
- ALC-0159 (2-[(polietilenglicol)-2000]-N,N-ditetradecilacetamida).
Los lípidos están destinados a encapsular el ARNmen forma de nanopartículas lipídicas para facilitar la entrada en la célula y la estabilidad de las nanopartículas lipídicas/ARN.
ALC-0315 es el componente lipídico catiónico funcional del producto farmacéutico. Cuando se incorpora en nanopartículas lipídicas, ayuda a regular la liberación endosomal del ARN. Durante la fabricación del producto farmacéutico, la introducción de una solución acuosa de ARN en una mezcla de lípidos etanólicos que contiene ALC-0315 a un pH específico conduce a una interacción electrostática entre el esqueleto de ARN cargado negativamente y el lípido catiónico cargado positivamente. Esta interacción electrostática conduce a la encapsulación de la sustancia farmacológica de ARN que da como resultado la formación de partículas. Una vez que la célula absorbe la nanopartícula lipídica, el bajo pH del endosoma hace que la LNP sea fusogénica y permite la liberación del ARN en el citosol.
La función principal del lípido PEGilado ALC-0159 es formar una capa hidrófila protectora que estabiliza estéricamente el LNP , lo que contribuye a la estabilidad durante el almacenamiento y reduce la unión no específica a las proteínas. Dado que un mayor contenido de PEG puede reducir la captación celular y la interacción con la membrana endosomal, el contenido de PEG se controla.
El colesterol se incluye en la formulación para respaldar las estructuras bicapa en la nanopartícula lipídica y para proporcionar movilidad a los componentes lipídicos dentro de la estructura de la nanopartícula lipídica. La especificación para el lípido convencional, el colesterol, se considera aceptable para los fines de esta solicitud.
DSPC es un componente de fosfolípido destinado a proporcionar una estructura de formación de bicapa estable para equilibrar la propensión a no bicapa del lípido catiónico. DSPC es un excipiente no farmacopeico y se ha proporcionado una especificación adecuada.
Los controles establecidos para los excipientes se consideran adecuados para esta aplicación.
Excipientes de origen humano y animal
No se utilizan excipientes de origen animal o humano en el producto terminado.
Nuevos excipientes
ALC-0315 es un lípido catiónico y es fundamental para el proceso de autoensamblaje de la propia partícula, la capacidad de la partícula para ser absorbida por las células y el escape del ARN del endosoma. ALC-0159 es un conjugado de lípidos de polietilenglicol ( PEG ) (es decir, lípidos PEGilados).
control de producto terminado
La especificación del producto incluye parámetros de control relevantes considerando la naturaleza del producto y su proceso de fabricación.
Los datos de liberación del lote para este lote se han evaluado comparando los resultados con los rangos clínicamente calificados de los lotes utilizados en el programa de ensayos clínicos.
Pruebas de lotes independientes
Se requieren pruebas de lotes independientes para las vacunas y brindan una garantía adicional de calidad antes de que un lote esté disponible en el mercado. La prueba de lotes independiente es una función que lleva a cabo un Laboratorio Oficial de Control de Medicamentos ( OMCL ) y, según la Regulación 174A, el Instituto Nacional de Control y Estándares Biológicos ( NIBSC ) del Reino Unido es responsable de esta función. Cada lote se probará de forma independiente antes de la implementación.
Las pruebas de lotes independientes son específicas del producto y altamente técnicas: requieren materiales y documentación específicos del fabricante y comprenden pruebas de laboratorio y revisión de los datos de prueba del fabricante. Si todas las pruebas cumplen con las especificaciones del producto, la OMCL emite un certificado de cumplimiento .
Caracterización de impurezas
El perfil de impurezas del producto farmacéutico BNT162b2 se basa principalmente en el perfil de impurezas de los materiales utilizados para su fabricación.
El fabricante ha descrito cuatro impurezas relacionadas con el proceso de fabricación de productos farmacéuticos identificadas. Se realizó una evaluación de riesgos de seguridad para cada una de estas cuatro posibles impurezas y están por debajo del umbral de seguridad dado el programa de administración previsto del producto.
Las impurezas del proceso de las sales de sacarosa, fosfato y cloruro utilizadas en la formulación final del producto farmacéutico se controlan mediante pruebas y especificaciones que garantizan el cumplimiento de las monografías complementarias pertinentes. Esto es aceptable.
Las impurezas lipídicas se controlan mediante los criterios de aceptación utilizados para su fabricación.
No se han identificado problemas críticos con respecto a los lípidos que impidan el uso de emergencia de la vacuna.
Estándares o materiales de referencia
El fabricante ha definido materiales de referencia que se utilizan en la determinación del contenido del producto farmacéutico y en la determinación del contenido de lípidos para los cuatro lípidos utilizados para la formación de nanopartículas. Estos métodos se consideran convencionales y sencillos de realizar.
Sistema de cierre del envase
En general, el sistema de cierre de contenedores ha sido bien descrito y cumple con los estándares de calidad relevantes de Ph.Eur. La vacuna requiere almacenamiento en condiciones de temperatura ultrabaja y el septo de goma se perfora al menos 6 veces para reconstituir el producto y recuperar 5 dosis del vial. El fabricante ha proporcionado detalles de las pruebas adecuadas para demostrar que la capacidad de autosellado del cierre elastomérico se conserva tras la congelación y descongelación repetida del producto, aunque los requisitos de almacenamiento no lo permitan. La prueba también tuvo en cuenta las agujas recomendadas para la adición de diluyente.
Estabilidad
El fabricante ha facilitado todos los datos de estabilidad disponibles hasta la fecha. La información sobre la estabilidad de los lotes utilizados en los ensayos clínicos se ha utilizado para respaldar las conclusiones sobre el almacenamiento del producto y las condiciones de almacenamiento.
En base a la información de estabilidad actualmente disponible, se puede aceptar una vida útil de 6 meses entre -80 °C y -60 °C para esta vacuna, con las siguientes condiciones de almacenamiento:
- Almacenar en un congelador a -80°C a -60°C
- Conservar en el recipiente térmico a -90ºC a -60ºC
Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.
Después de sacarla del almacenamiento congelado, la vacuna sin diluir se puede almacenar hasta 5 días (120 horas) a una temperatura de 2°C a 8°C y hasta 2 horas a temperaturas de hasta 25°C, antes de su uso. Una vez descongelada, la vacuna no se puede volver a congelar.
Durante el almacenamiento, se recomienda minimizar la exposición a la luz ambiental y evitar la exposición a la luz solar directa y la luz ultravioleta. Los viales descongelados se pueden manipular en condiciones de luz ambiental.
Después de la dilución con solución salina normal sin conservantes, la vacuna debe almacenarse entre 2 °C y 25 °C y usarse tan pronto como sea posible. Dado que la vacuna no contiene conservantes, una vez que se ha perforado el tapón por primera vez al agregar el diluyente, el vial debe usarse dentro de las 6 horas, según lo recomendado por la guía de la OMS . Después de 6 horas, se debe desechar cualquier vacuna no utilizada que quede en el vial.
El despliegue de esta vacuna está sujeto a las condiciones de esta aprobación del Reglamento 174.
Se han proporcionado compromisos de estabilidad posteriores a la aprobación adecuados para continuar con las pruebas de estabilidad en lotes de la vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2, incluso para el lote relacionado con esta solicitud del Reglamento 174. El fabricante se ha comprometido a proporcionar estos datos a la MHRA de forma continua a medida que estén disponibles.
Manejo de la vacuna Pfizer BNT162b2
Las nanopartículas lipídicas ( LNP ) son partículas complejas formadas por cuatro componentes lipídicos que atrapan el ARNm . Debido a esta complejidad , los LNP son potencialmente frágiles a la degradación y al daño por un manejo inadecuado.
Las condiciones de almacenamiento publicadas están calificadas por los datos revisados por la MHRA .
- Almacenamiento a largo plazo: Debe almacenarse congelado a temperatura ultrabaja (ULT).
Después de sacarlo del almacenamiento congelado, tiene una vida útil de hasta 120 horas a 2-8 ºC antes de diluirse (la etiqueta se agregará una vez que se saque la caja del congelador).
Además del período de 120 horas a 2-8 ºC, un vial sin diluir se puede almacenar durante 2 horas a una temperatura máxima de 25 ºC. Esto tiene como objetivo calificar la eliminación del vial del refrigerador por hasta dos horas inmediatamente antes de que se diluya en preparación para su uso. No está destinado a calificar la eliminación ad hoc del refrigerador dentro del período de 120 horas con miras a volver a colocarlo en existencia si no se va a utilizar.
Una vez descongelada, la vacuna no se puede volver a congelar.
Antes de la dilución, el vial debe invertirse suavemente 10 veces sin agitar (para evitar la formación de espuma). Una vez añadido el diluyente especificado, el vial debe invertirse suavemente 10 veces sin agitar (para evitar la formación de espuma).
Una vez diluidos, los viales deben marcarse con la fecha y hora de dilución.
El transporte en vehículo de motor de la vacuna diluida fuera del sitio de dilución actualmente no está respaldado por ningún dato de estabilidad relevante.
Después de la dilución, la vacuna debe usarse tan pronto como sea prácticamente posible y dentro de las 6 horas posteriores a la dilución; se puede almacenar a 2-25 ºC durante este período. Normalmente no se consideraría una buena práctica almacenar el producto diluido durante 6 horas a 25ºC antes de administrarlo.
Del mismo modo, no hay datos que respalden múltiples ciclos de temperatura dentro de esas 6 horas que califiquen que el producto se retire repetidamente y se vuelva a colocar en un refrigerador, ya que las dosis se administran en el transcurso de 6 horas.
Después de la dilución, los viales deben usarse en el menor tiempo posible.
2.4 Regla 174
La autorización para el suministro temporal de la vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2 en virtud de esta Regulación 174 se ha otorgado luego de la revisión de los datos analíticos del lote por parte de la MHRA .
La liberación independiente de lotes por parte del Instituto Nacional de Estándares y Control Biológicos ( NIBSC ) se realizará en todos los lotes que se suministrarán al Reino Unido.
Los datos de calidad actualmente disponibles para la vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2 pueden aceptarse como suficientes con condiciones específicas establecidas. No existen objeciones científicas derivadas de esta revisión a la autorización para el suministro temporal de este producto bajo el Reglamento 174 del Reglamento de Medicina Humana.
3. Aspectos no clínicos
3.1 Introducción
La vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2 se ha desarrollado para su uso en sujetos sanos para prevenir la exposición de COVID-19 al SARS-CoV-2. La vacuna tiene como agente activo el ácido ribonucleico mensajero ( ARNm ), elaborado mediante la transcripción de una plantilla de ADN, que codifica la proteína de pico (S) de longitud completa del SARS CoV-2 con dos mutaciones puntuales, para bloquear S en un lugar antigénicamente preferido. conformación de prefusión.
La vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2 se administra en dos inyecciones intramusculares ( IM), con 21 días de diferencia, de la misma dosis de 30 μg de ARNm .
La vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2 está compuesta por el componente de ARNm con 4 componentes lipídicos que forman nanopartículas, de las cuales dos son nuevas y no se han utilizado antes en productos farmacéuticos en el Reino Unido. Los lípidos funcionan para encapsular, estabilizar el ARNm y mediar en su entrega a las células.
Los siguientes estudios no clínicos se enviaron con esta solicitud:
Farmacología
- Estudio 20-0211: Expresión in vitro del principio activo y producto farmacéutico BNT162b2
- Estudio R-20-0085: COVID-19: Inmunogenicidad de BNT162b2 en ratones
- Estudio R-20-0112: Caracterización del inmunofenotipo en bazo y ganglio linfático de ratones tratados con candidatos vacunales contra el SARS-CoV-2
- Estudio VR-VTR-10671: Inmunogenicidad de BNT162b2 y evaluación de la protección frente al desafío del SARS-CoV-2 en macacos rhesus
Farmacocinética
- Estudio PF-07302048: estudio farmacocinético de dosis única de ALC-0315 y ALC-0159 después de la inyección intravenosa en bolo de una formulación de nanopartículas en ratas
- Estudio R-20-0072: Biodistribución de BNT162b2 utilizando la proteína luciferasa como proteína marcadora sustituta después de la inyección intramuscular en ratones. Toxicología
- Estudio 38166: Estudio de toxicidad de dosis repetidas de tres plataformas de ARN formuladas con LNP que codifican proteínas virales mediante administración intramuscular repetida a ratas Wistar Han
- Estudio 20GR142: Estudio de toxicidad intramuscular de 17 días de BNT162b2 y BNT162b3 en ratas Wistar Han
Estos estudios se realizaron de acuerdo con las Buenas Prácticas de Laboratorio ( BPL ) actuales.
3.2 Farmacología
Esta vacuna actúa mediante la traducción intracelular de ARNm a la proteína S del SARS-CoV-2 para inducir una respuesta inmunitaria, una respuesta de anticuerpos neutralizantes humorales y una respuesta celular CD4+ y CD8+ de tipo Th1, para bloquear la infección por el virus y matar las células infectadas por el virus, respectivamente.
Se probó la capacidad de la vacuna para dar como resultado la expresión de proteína S en una población de células de mamíferos in vitro, su inmunogenicidad en ratones en dos estudios y en un estudio en monos rhesus, incluida su capacidad para prevenir enfermedades después del desafío con SARS Cov- 2 virus en monos rhesus. La vacuna también indujo una respuesta inmunitaria en ratas en los dos estudios de toxicidad.
El estudio 20-0211 analizó la expresión de SARS-CoV-2 P2 S en células HEK293T. La demostración inicial de la expresión in vitro en células HEK293 confirmó que podía tener lugar la transfección y la posterior expresión de proteínas, incluso en células incubadas con la presentación en nanopartículas de la vacuna.
En el estudio R-20-085, cuatro grupos de ocho ratones hembra fueron inmunizados una vez por vía IM el día 0 con 0,2 µg, 1 µg o 5 µg de ARN/animal de la vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2, o con un control. La respuesta de anticuerpos se evaluó los días 7, 14, 21 y 28.
El estudio R-20-0112 tuvo como objetivo caracterizar las respuestas de células T y B en el bazo, los ganglios linfáticos y la sangre de ratones inmunizados con BNT162b2. Caracterizó los cambios en el compartimento de células mieloides, determinó la capacidad de las células T CD8+ para reaccionar a las células que presentan el antígeno codificado por la vacuna y determinó las respuestas de los anticuerpos.
En los estudios R-20-085 y R-20-0112 en ratones, se observó un efecto dosis-respuesta en las respuestas de IgG específicas para el fragmento de proteína SARS CoV-2 S1 y su dominio de unión al receptor.
Se confirmó una respuesta de anticuerpos neutralizantes de pseudovirus alta y dependiente de la dosis. Se observaron respuestas celulares de células T CD4+ y CD8+ con un patrón de respuesta Th1 (por ejemplo, producción de IFN-γ). En estos estudios no se evaluaron las respuestas de refuerzo.
El estudio VR-VTR-10671 se realizó en macacos rhesus machos de 2 a 4 años vacunados con 30 μg de vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2, 100 μg de vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2 o un control.
Los resultados mostraron que la vacuna de ARNmde COVID-19 BNT162b2 era inmunogénica y provocaba respuestas de IgG después de una sola dosis, que se reforzaron con una segunda dosis. También mostró una respuesta a la dosis. A 30 μg de BNT162, el título medio geométrico neutralizante en un ensayo de neutralización de SARS-CoV-2 se comparó con el observado en suero convaleciente (HCS) de humanos recuperados de la infección por SARS CoV-2/COVID-19 y se encontró que era ~8- veces superior. Siete días después de la dosis 2 de 100 μg, la GMT neutralizante alcanzó 18 veces la del panel HCS y se mantuvo 3,3 veces más alta que este punto de referencia cinco semanas después de la última inmunización. En los monos, la respuesta inmunitaria celular se caracterizó como una respuesta de células T CD4+ fuertemente sesgada por Th1 con una respuesta simultánea de células T CD8+ interferón-γ (IFNγ)+.
Para la parte de desafío del estudio, se realizó el desafío SARS-CoV-2 en el ARNm de COVID- 19Vacuna en animales inmunizados con BNT162b2 (nivel de dosis de 100 µg/animal) y en animales dosificados con un control. Tras el desafío con el SARS CoV-2, el patrón clínico resultante en los monos no fue notable y no hubo signos de enfermedad clínica como resultado de esta exposición. Se detectó ARN viral total (ARN genómico y subgenómico) en líquido de lavado broncoalveolar de monos de control, pero no se detectó en monos inmunizados con BNT162b2; en los hisopos nasales se detectó ARN viral en monos que recibieron BNT162, pero la eliminación fue más rápida que en los controles. Esto es evidencia del efecto beneficioso de esta vacuna. En los tejidos pulmonares, los monos de control tenían evidencia de alguna enfermedad pulmonar indicada por sus puntajes aumentados en tomografías computarizadas con una sugerencia de recuperación en esos puntajes en el día 10 que eran menores que los del día 3; en contraste, los monos que recibieron COVID-19La vacuna de ARNmBNT162b2 obtuvo puntuaciones más bajas que los controles.
La ausencia de estudios de farmacología secundaria y farmacología de seguridad es aceptable para una vacuna y está en línea con la orientación regulatoria relevante ( Guías de la OMS sobre evaluación no clínica de vacunas, 2005). La guía no menciona la farmacodinámica secundaria: sin embargo, sí establece que si los datos de otros estudios sugieren que la vacuna puede afectar las funciones fisiológicas (funciones del sistema nervioso central, renal, respiratorio o cardiovascular), los estudios de farmacología de seguridad deben incorporarse a la toxicidad. evaluación. Esto no se aplica a la vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2.
No se han identificado problemas importantes de salud pública. Desde esta autorización, el fabricante ha proporcionado más información sobre la metodología utilizada para determinar los anticuerpos antiproteínas de pico en ratones, que se ha revisado como parte de la evaluación en curso de este producto. Estos datos no se discuten aquí.
3.3 Farmacocinética
El principio activo de la vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2 es N1-metilpseudouridina en lugar de uridina que contiene ARNm que expresa la proteína de punta de SARS-CoV-2 de longitud completa con dos mutaciones de prolina (P2 S) para bloquear la proteína transmembrana en una conformación de prefusión antigénicamente óptima. La vacuna está formulada en nanopartículas lipídicas ( LNP ). El LNP está compuesto por 4 lípidos: ALC-0315, ALC-0159, 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina ( DSPC) y colesterol. De los cuatro lípidos utilizados como excipientes en la formulación de LNP , dos son naturales (colesterol y DSPC ) y se metabolizarán y excretarán como sus equivalentes endógenos.
No se han realizado estudios farmacocinéticos con la vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2 y, en general, no se consideran necesarios para respaldar el desarrollo y la autorización de productos de vacunas para enfermedades infecciosas ( OMS , 2005; OMS , 2014).
El perfil ADME de la vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2 incluyó la evaluación de la farmacocinética y el metabolismo de los dos nuevos excipientes lipídicos (ALC-0315 y ALC-0159) en el LNP y la posible biodistribución in vivo utilizando la expresión de luciferasa como indicador sustituto.
Absorción
No se realizaron estudios de absorción para la vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2 ya que la vía de administración es intramuscular ( IM ).
El «estudio de farmacocinética de dosis única de ALC-0315 y ALC-0159 después de la inyección intravenosa en bolo de una formulación de nanopartículas en ratas» se llevó a cabo para evaluar la farmacocinética y el metabolismo de los dos nuevos excipientes lipídicos (ALC-0315 y ALC-0159). Este estudio utilizó LNP que contenían ARN de luciferasa sustituto, con una composición lipídica idéntica a BNT162b2, para investigar la disposición in vivo de ALC-0159 y ALC-0315.
Las concentraciones de ALC-0159 se redujeron aproximadamente 8000 y >250 veces en plasma e hígado, respectivamente, durante este estudio de 2 semanas. Para ALC-0315, la eliminación de la molécula del plasma y el hígado fue más lenta, pero las concentraciones cayeron aproximadamente 7000 y 4 veces en dos semanas para el plasma y el hígado, respectivamente. En general, la t½ terminal aparente en plasma e hígado fue similar en ambos tejidos y fue de 2 a 3 y de 6 a 8 días para ALC-0159 y ALC0315, respectivamente. La t½ terminal aparente en el plasma probablemente representa la redistribución de los lípidos respectivos desde los tejidos en los que se han distribuido como LNP , de regreso al plasma donde se eliminan.
Distribución
El estudio R-20-0072 evaluó la biodistribución potencial in vivo de la vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2 en ratones utilizando la expresión de luciferasa como indicador sustituto. La expresión de la proteína se demostró en el lugar de la inyección y, en menor medida y de forma más transitoria, en el hígado después de que los ratones recibieran una inyección IM de ARN que codifica luciferasa en una formulación de LNP como BNT162b2. La expresión de luciferasa se identificó en el lugar de la inyección a las 6 horas después de la inyección y disminuyó a niveles cercanos al valor inicial el día 9. La expresión en el hígado también estuvo presente a las 6 horas después de la inyección y no se detectó a las 48 horas después de la inyección. Información sobre la distribución potencial de los artículos de prueba a sitios distintos del sitio de inyección después de IMse ha proporcionado administración y está bajo revisión como parte de la evaluación continua en curso.
Metabolismo
El metabolismo in vitro de ALC-0315 y ALC-0159 se evaluó en sangre, microsomas hepáticos, fracciones S9 y hepatocitos de ratones, ratas, monos y humanos. El metabolismo in vivo se examinó en muestras de plasma, orina, heces e hígado de rata del estudio PK . El metabolismo de ALC-0315 y ALC-0159 parece ocurrir lentamente in vitro e in vivo. ALC-0315 y ALC-0159 se metabolizan por metabolismo hidrolítico de las funcionalidades éster y amida, respectivamente, y este metabolismo hidrolítico se observa en todas las especies evaluadas.
Excreción
No se han realizado estudios de excreción con la vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2. En el estudio farmacocinético , parece que el 50 % de ALC-0159 se eliminó sin cambios en las heces. El metabolismo desempeñó un papel en la eliminación de ALC-0315, ya que se detectó poco o ningún material inalterado en la orina o las heces. Las investigaciones de orina, heces y plasma del estudio farmacocinético de ratas identificaron una serie de productos de escisión de éster de ALC-0315. El fabricante ha propuesto que esto representa probablemente el mecanismo de eliminación principal que actúa sobre esta molécula, aunque no hay datos cuantitativos disponibles para confirmar esta hipótesis. In vitro, ALC-0159 se metabolizó lentamente por metabolismo hidrolítico de la funcionalidad amida.
Interacciones medicamentosas farmacocinéticas
No se han realizado estudios de interacción farmacológica de farmacocinética con la vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2. Esto es aceptable y está en consonancia con las guías pertinentes ( OMS 2005; OMS 2014).
3.4 Toxicología
Toxicidad de dosis única
No se han realizado estudios de toxicidad de dosis única. Esto es aceptable y está en consonancia con las guías pertinentes ( OMS 2005; OMS 2014).
Toxicidad por dosis repetidas
El estudio 38166 fue un estudio de dosis repetidas compatible con GLP realizado en ratas para evaluar la toxicidad de la plataforma de LNP y ARNmutilizada en BNT162b2.
El estudio 20GR142 fue un estudio de dosis repetidas compatible con GLP realizado en ratas para evaluar la toxicidad de la vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2.
En el estudio 38166, se administró BNT162b2 a ratas Wistar machos y hembras mediante inyecciones IM en la pata trasera en tres ocasiones cada una con una semana de diferencia (dosificación en los días 1, 8 y 15). Se probaron diferentes dosis (10, 30 y 100 μg); las dosis más bajas se administraron en una sola inyección de 20-70 μl, mientras que la dosis más alta (100 μg) y los controles se administraron en dos inyecciones (una en cada miembro posterior) de 100 μl cada una. El control fue solución salina tamponada con fosfato/sacarosa 300 mM, correspondiente al tampón de almacenamiento del producto vacunal. Cada grupo tenía 18 ratas macho y 18 hembras, asignadas como 10 al estudio principal, 5 para los grupos de recuperación y 3 como animales adicionales para los análisis de citoquinas. El período de recuperación fue de 3 semanas después de la última dosis. La necropsia se realizó el día 17 del estudio, ~48 horas después de la última dosis y después del período de recuperación de 3 semanas.
No se observaron muertes no programadas.
La dosificación se consideró bien tolerada y no presentó signos de toxicidad sistémica; hubo un ligero aumento de la temperatura corporal en las horas posteriores a la administración de la dosis y cierta pérdida de peso corporal durante el mismo período, pero estos no fueron de una magnitud para ser considerados adversos.
Se observaron reacciones inflamatorias locales en el lugar de la inyección intramuscular. Los cambios en el lugar de la inyección observados fueron edema, eritema e induración, más graves y más frecuentes después de la segunda y/o tercera dosis en comparación con la primera; sin embargo, estos se resolvieron antes de la dosificación posterior y se recuperaron por completo al final del período de recuperación de 3 semanas.
Los hallazgos macroscópicos en los sitios de inyección incluyeron induración o engrosamiento, ocasionalmente acompañado de incrustaciones, que se observó en casi todas las ratas. Esto se correlacionó microscópicamente con inflamación y fibrosis variable, edema y degeneración de miofibras. La inflamación en el lugar de la inyección se acompañó de elevaciones de los glóbulos blancos circulantes y de las proteínas de fase aguda (fibrinógeno, macroglobulina alfa-2 y glicoproteína ácida alfa-1).
En ocasiones, la inflamación era evidente y se extendía a los tejidos adyacentes al lugar de la inyección. Hubo agrandamiento de los ganglios linfáticos de drenaje (ilíacos) evidentes al final de la dosificación. Esto se correlacionó con el aumento de la celularidad de los centros germinales y el aumento de las células plasmáticas en el ganglio linfático de drenaje (ilíaco) y es una respuesta inmunitaria anticipada a la vacuna administrada.
El agrandamiento del bazo y el aumento del peso del bazo se correlacionaron microscópicamente con un aumento de la hematopoyesis y también fue evidente un aumento de la hematopoyesis en la médula ósea. Es probable que estos hallazgos sean secundarios a las respuestas inmunitarias/inflamatorias a la vacuna.
Al final del período de recuperación, los sitios de inyección eran normales, los hallazgos de patología clínica y las observaciones macroscópicas se habían resuelto y había evidencia de recuperación de la inflamación en el sitio de inyección en el microscopio.
Había vacuolización microscópica de hepatocitos portales. No hubo elevaciones en la alanina aminotransferasa ( ALAT ). Hubo elevaciones en la gamma-glutamiltransferasa ( GGT ) en todas las ratas vacunadas, pero no hubo hallazgos macroscópicos o microscópicos compatibles con colestasis o lesión hepatobiliar para explicar el aumento de la actividad de la GGT , que se resolvió por completo al final del período de recuperación de 3 semanas. .
La vacuolización puede estar relacionada con la distribución hepática del lípido pegilado en el LNP . No se observaron cambios en las concentraciones de citoquinas en suero. Se han recibido datos ADMEadicionales desde esta autorización y se han revisado como parte de la evaluación continua de este producto. Estos datos no se discuten aquí.
No se observaron efectos en las evaluaciones oftalmológicas y auditivas, ni en la apariencia externa o el comportamiento; en particular, la marcha era normal, lo que significa que los cambios observados no afectaron la movilidad de las ratas. No se observaron cambios relacionados con la vacuna en las concentraciones de citoquinas en suero.
Las pruebas de inmunogenicidad mostraron que la vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2 provocó una respuesta específica de anticuerpos IgG a la proteína de punta del SARS CoV-2 dirigida contra el fragmento S1 y el dominio de unión al receptor. También se observó una respuesta de anticuerpos neutralizantes con la vacuna en un ensayo de neutralización de pseudovirus.
En conclusión, la vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2 fue bien tolerada y produjo cambios inflamatorios en los sitios de inyección y los ganglios linfáticos de drenaje, aumento de la hematopoyesis en la médula ósea y el bazo, y cambios en la patología clínica compatibles con una respuesta inmunitaria o inflamación en la inyección. sitios Los resultados de este estudio son típicos de los esperados con la dosificación de vacunas de ARNmencapsuladas con LNP .
El estudio 20GR142 tuvo como objetivo determinar la toxicidad en ratas que recibieron la vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2. Este estudio cumplió con las Buenas Prácticas de Laboratorio. Se probaron dos vacunas candidatas; sin embargo, los resultados se presentan aquí solo para la vacuna deARNm de COVID-19 BNT162b2.
A ratas Wistar Han macho y hembra se les administró BNT162b2 como una inyección IM en la pata trasera en tres ocasiones, cada una con una semana de diferencia (los días de dosificación 1, 8 y 15). La necropsia se realizó el día 17 del estudio, ~48 horas después de la última dosis y después del período de recuperación de 3 semanas. La vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2 se suministró a 0,5 mg/ml, y el volumen de la dosis fue de 60 μL, para dar 30 μg por dosis. Las ratas de control recibieron solución salina. Cada grupo contenía 15 machos y 15 hembras.
Todas las ratas que recibieron la vacuna de ARNmde COVID-19 BNT162b2 sobrevivieron a su necropsia programada: no se observaron cambios en los signos clínicos ni cambios en el peso corporal. Se observó una reducción en la ingesta de alimentos los días 4 y 11 (hasta 0,83 veces los controles) y hubo un aumento en la temperatura corporal media después de la dosis el día 1 (hasta 0,54 °C), el día 8 (hasta 0,98 °C) y el día 15 (hasta 1,03°C) en comparación con los controles.
En los sitios de inyección, hubo casos de edema y eritema en los días 1 (máximo de edema leve y eritema muy leve), 8 (máximo de edema moderado y eritema muy leve) y 15 (máximo de edema moderado y eritema muy leve) que se resolvieron y no se observaron antes de la dosificación en los días 8 y 15.
Las pruebas hematológicas mostraron glóbulos blancos más altos (hasta 2,95 veces los controles), principalmente en neutrófilos (hasta 6,80 veces los controles), monocitos (hasta 3,30 veces los controles) y células grandes no teñidas, LUC (hasta 13,2 veces los controles) y eosinófilos y basófilos ligeramente más altos en los días 4 y 17. Los glóbulos blancos fueron más altos en el día 17 en comparación con el día 4. Hubo reticulocitos transitoriamente más bajos en el día 4 (hasta 0.27x controles) en ambos sexos y reticulocitos más altos en el día 17 (hasta a 1.31x controles) solo en mujeres. Los parámetros de masa de glóbulos rojos más bajos (a 0,90x controles) estuvieron presentes en los días 4 y 17. Hubo proporciones A:G más bajas (a 0,82x) en los días 4 y 17. Se notó fibrinógeno más alto en el día 17 (hasta 2,49x ) en comparación con los controles, consistente con una respuesta de fase aguda. Las proteínas de fase aguda alfa-1-glucoproteína ácida (hasta 39x el día 17) y alfa-2 macroglobulina (hasta 71x el día 17) se elevaron los días 4 y 17 con concentraciones más altas en los hombres. No hubo cambios en los parámetros del análisis de orina.
En la autopsia hubo pesos de bazo absolutos y relativos más altos en ratas vacunadas (hasta 1,42x en machos y 1,62x en hembras). No hubo otros cambios en el peso de los órganos. Los hallazgos macroscópicos incluyeron ganglios linfáticos de drenaje agrandados y sitios de inyección firmes pálidos/oscuros en una minoría de ratas vacunadas. La dosificación se informa como tolerada sin inducir ninguna toxicidad sistémica y con todos los cambios compatibles con una respuesta inflamatoria y activación inmunitaria: los hallazgos son compatibles con los que se asocian normalmente con la dosificación de vacunas de ARNm encapsuladas en nanopartículas lipídicas. Desde esta autorización, el fabricante ha proporcionado el informe final del estudio que ha sido revisado como parte de la evaluación continua de este producto y no se analiza aquí.
toxicocinética
No se han realizado estudios toxicocinéticos con la vacuna. Esto es coherente con las directrices de la OMS sobre la evaluación no clínica de vacunas ( OMS 2005).
Genotoxicidad
No se planean estudios de genotoxicidad para BNT162b2, ya que los componentes de todas las vacunas son lípidos y ARN que no se espera que tengan potencial genotóxico ( OMS , 2005).
Carcinogenicidad
No se han realizado estudios de carcinogenicidad con BNT162b2 ya que los componentes de todas las vacunas son lípidos y ARN que no se espera que tengan potencial carcinogénico o tumorigénico. Las pruebas de carcinogenicidad generalmente no se consideran necesarias para respaldar el desarrollo y la autorización de productos de vacunas para enfermedades infecciosas ( OMS , 2005).
Toxicidad para la reproducción y el desarrollo
Fertilidad y desarrollo embrionario temprano y desarrollo embriofetal
En los estudios generales de toxicidad, la evaluación macroscópica y microscópica de los tejidos reproductivos masculinos y femeninos no mostró evidencia de toxicidad.
Está en curso un estudio combinado de fertilidad y desarrollo (que incluye investigaciones posnatales y de teratogenicidad) en ratas.
Desarrollo prenatal y posnatal, incluida la función materna
No se han realizado tales estudios.
Estudios en los que las crías (animales jóvenes) son dosificadas y/o evaluadas posteriormente
No se han realizado tales estudios.
Tolerancia local
No se han realizado tales estudios. Las evaluaciones realizadas como parte del estudio de toxicidad general deberían ser suficientes y no se necesita un estudio separado.
Otros estudios de toxicidad
No se han realizado tales estudios.
Conclusiones de toxicidad
La ausencia de datos de toxicidad reproductiva es un reflejo de la velocidad de desarrollo para identificar y seleccionar primero el ARNm de COVID-19Vacuna BNT162b2 para pruebas clínicas y su rápido desarrollo para satisfacer la necesidad de salud urgente en curso. En principio, se podría tomar una decisión sobre la autorización de una vacuna en estas circunstancias sin datos de estudios de toxicidad reproductiva en animales, pero hay estudios en curso y se proporcionarán cuando estén disponibles. En el contexto del suministro en virtud del Reglamento 174, se considera que en este momento no se puede garantizar suficientemente el uso seguro de la vacuna en mujeres embarazadas: sin embargo, se podría respaldar el uso en mujeres en edad fértil siempre que se recomiende a los profesionales de la salud que decidan descartar un embarazo conocido o sospechado antes de la vacunación. Las mujeres que están amamantando tampoco deben vacunarse. Estos juicios reflejan la ausencia de datos en el momento actual y no reflejan un hallazgo específico de preocupación.Información para profesionales sanitarios del Reino Unido e Información para destinatarios del Reino Unido .
3.5 Ecotoxicidad/Evaluación de riesgos ambientales
Se acuerda que, de acuerdo con la guía del CHMP EMEA/CHMP/SWP/4447100 titulada » Directriz sobre la evaluación de riesgos ambientales de productos medicinales para uso humano » publicada el 1 de junio de 2006, debido a su naturaleza, es poco probable que se produzcan vacunas y lípidos. en un riesgo significativo para el medio ambiente. Por lo tanto, en esta solicitud no se proporciona una evaluación de riesgos ambientales. Esto es aceptable.
3.6 Discusión y conclusión sobre los aspectos no clínicos
Los datos no clínicos disponibles actualmente para la vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2 pueden aceptarse como suficientes con mitigaciones específicas implementadas. No existen objeciones científicas derivadas de esta revisión a la autorización para el suministro temporal de este producto bajo el Reglamento 174.
Verdades Ofenden 