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En realidad, los comisarios políticos de neutral, Son un bulo en sí mismo: El tratamiento experimental genético que nos han vendido como vacunas COVID TAMPOCO FUERON PROBADAS PARA REDUCIR ENFERMEDAD SEVERA NI MUERTES.
Fuente: British Medical Journal
El mundo ha apostado fuerte a las vacunas como solución a la pandemia, pero los ensayos no están enfocados en responder las preguntas que muchos podrían suponer. Peter Doshi informa
A medida que los ensayos de fase III de las vacunas covid-19 alcanzan su objetivo de inscripciones, los funcionarios han estado tratando de proyectar calma. El zar del coronavirus de EE. UU., Anthony Fauci, y los líderes de la Administración de Drogas y Alimentos han ofrecido garantías públicas de que se seguirán los procedimientos establecidos. 1 2 3 4 Solo se aprobará una vacuna «segura y eficaz», dicen, y nueve fabricantes de vacunas emitieron una rara declaración conjunta en la que se comprometieron a no buscar prematuramente una revisión regulatoria. 5
Pero, ¿qué significará exactamente cuando una vacuna se declare “efectiva”? Para el público esto parece bastante obvio. “El objetivo principal de una vacuna covid-19 es evitar que las personas se enfermen gravemente y mueran”, dijo sin rodeos una transmisión de National Public Radio. 6
Peter Hotez, decano de la Escuela Nacional de Medicina Tropical de la Facultad de Medicina de Baylor en Houston, dijo: “Idealmente, desea que una vacuna antiviral haga dos cosas. . . primero, reducir la probabilidad de enfermarse gravemente e ir al hospital, y dos, prevenir la infección y, por lo tanto, interrumpir la transmisión de la enfermedad”. 7
Sin embargo, los ensayos de fase III actuales no están configurados para probar ninguno de los dos ( tabla 1 ). Ninguno de los ensayos actualmente en curso está diseñado para detectar una reducción en cualquier resultado grave, como ingresos hospitalarios, uso de cuidados intensivos o muertes. Tampoco se están estudiando las vacunas para determinar si pueden interrumpir la transmisión del virus.
Evaluación de la enfermedad leve, no grave
En una entrevista de septiembre, el editor en jefe de Medscape, Eric Topol, reflexionó sobre lo que cuenta como un «evento» registrado en los ensayos de vacunas. “No estamos hablando solo de una infección leve con PCR [prueba de reacción en cadena de la polimerasa] positiva. Tiene que ser una enfermedad de moderada a grave para calificar como un evento, ¿correcto?” preguntó. 8
“Así es”, coincidió su invitado, Paul Offit, un vacunólogo que forma parte del comité asesor de la FDA que, en última instancia, puede recomendar las vacunas para su licencia o autorización de uso de emergencia.
Pero eso no está bien. En todos los ensayos de fase III en curso para los que se han publicado detalles, las infecciones confirmadas por laboratorio, incluso con solo síntomas leves, cumplen la definición del criterio de valoración principal. 9 10 11 12 En los ensayos de Pfizer y Moderna, por ejemplo, las personas con solo tos y una prueba de laboratorio positiva harían que esos ensayos estuvieran un evento más cerca de su finalización. (Si el ensayo en curso de AstraZeneca en el Reino Unido está diseñado de manera similar a su ensayo «en pausa» en los EE. UU. para el cual la compañía ha publicado detalles, bastaría con tos y fiebre con una prueba de PCR positiva).
Parte de la razón puede ser números. La enfermedad grave que requiere ingreso hospitalario, que ocurre solo en una pequeña fracción de los casos sintomáticos de covid-19, es poco probable que ocurra en cantidades significativas en los ensayos. Los datos publicados por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. a fines de abril informaron una tasa de hospitalización de casos sintomáticos de 3,4% en general, que varía de 1,7% en personas de 0 a 49 años y 4,5% en personas de 50 a 64 años a 7,4% en aquellos 65 y más. 13 Debido a que la mayoría de las personas con covid-19 sintomático experimentan solo síntomas leves, 14 incluso los ensayos con 30 000 o más pacientes arrojarían relativamente pocos casos de enfermedad grave.
En los ensayos, los análisis finales de eficacia están planificados después de solo 150 a 160 «eventos», es decir, una indicación positiva de covid-19 sintomático, independientemente de la gravedad de la enfermedad.
Sin embargo, hasta que los fabricantes de vacunas comenzaron a publicar sus protocolos de estudio a mediados de septiembre, los registros de ensayos y otra información publicada públicamente hicieron poco para disipar la noción de que los ensayos estaban evaluando una covid-19 grave. Moderna, por ejemplo, calificó las admisiones hospitalarias como un «punto final secundario clave» en declaraciones a los medios. 15 Y un comunicado de prensa de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. reforzó esta impresión, afirmando que el ensayo de Moderna “tiene como objetivo estudiar si la vacuna puede prevenir la covid-19 grave” y “busca responder si la vacuna puede prevenir la muerte causada por la covid-19”. .” dieciséis
Pero Tal Zaks, director médico de Moderna, le dijo a The BMJ que el ensayo de la compañía carece del poder estadístico adecuado para evaluar esos resultados. “El juicio no puede juzgar [admisiones hospitalarias], en función de lo que es un tamaño y una duración razonables para servir al bien público aquí”, dijo.
Los ingresos hospitalarios y las muertes por covid-19 son simplemente demasiado poco comunes en la población que se estudia para una vacuna eficaz como para demostrar diferencias estadísticamente significativas en un ensayo de 30 000 personas. Lo mismo ocurre con su capacidad para salvar vidas o prevenir la transmisión: los ensayos no están diseñados para averiguarlo.
Zaks dijo: “¿Me gustaría saber que esto previene la mortalidad? Claro, porque creo que sí. Simplemente no creo que sea factible dentro del marco de tiempo [del ensayo]: muchos morirían esperando los resultados antes de que lo supiéramos”.
Deteniendo la transmisión
¿Qué pasa con el segundo criterio de Hotez, interrumpir la transmisión del virus, que algunos expertos han argumentado 17 que debería ser la prueba más importante en los estudios de fase III?
“Nuestra prueba no demostrará la prevención de la transmisión”, dijo Zaks, “porque para hacerlo hay que tomar muestras de las personas dos veces por semana durante períodos muy largos, y eso se vuelve insostenible desde el punto de vista operativo”.
Enfatizó repetidamente estas «realidades operativas» de realizar un ensayo de vacuna. “Cada diseño de prueba, especialmente la fase III, es siempre un acto de equilibrio entre diferentes necesidades”, dijo. “Si quisiera tener una respuesta sobre un criterio de valoración que ocurre con una frecuencia de una décima o una quinta parte de la frecuencia del criterio de valoración principal, necesitaría una prueba que sea 5 o 10 veces más grande o necesitaría una prueba que es 5 o 10 veces más tiempo para recopilar esos eventos. Ninguno de estos, creo, es aceptable en la necesidad pública actual de saber rápidamente que una vacuna funciona”.
Zaks agregó: “Un ensayo de 30 000 [participantes] ya es un ensayo bastante grande. Si está solicitando una prueba de 300 000, entonces necesita hablar con las personas que la están pagando, porque ahora no está hablando de una prueba de $ 500 millones a $ 1 mil millones, está hablando de algo 10 veces más grande. . Y creo que el dinero público y las capacidades y capacidades operativas que tenemos se gastan correctamente no apostando la granja en una vacuna sino, como intenta hacer la Operación Warp Speed [el plan de vacunas covid-19 del gobierno de EE. UU.], asegurándose de que estemos financiando varias vacunas en paralelo”.
Puntos finales de debate
Aún así, es justo decir que la mayoría del público en general asume que el objetivo de los ensayos actuales, además de probar la seguridad ( recuadro 1 ), es ver si la vacuna puede prevenir malos resultados. «¿Cómo reconcilias eso?» El BMJ le preguntó a Zaks.
Caja 1
Seguridad y efectos secundarios
La historia muestra muchos ejemplos de eventos adversos graves de vacunas lanzadas al mercado en períodos de enorme presión y expectativa. Hubo vacunas contra la poliomielitis contaminadas en 1955, casos de síndrome de Guillain-Barré en receptores de vacunas contra la influenza en 1976 y narcolepsia vinculada a una marca de vacuna contra la influenza en 2009. 18 19
“Encontrar eventos adversos raros graves requerirá el estudio de decenas de miles de pacientes, pero este requisito no se cumplirá con la adopción temprana de un producto que no ha completado su evaluación de prueba completa”, dijeron recientemente los investigadores de políticas de drogas de Harvard, Jerry Avorn y Aaron Kesselheim. escribió en JAMA . 20
Los ensayos de la vacuna contra el covid-19 están diseñados actualmente para tabular los resultados finales de eficacia una vez que entre 150 y 160 participantes del ensayo desarrollan covid-19 sintomático, y la mayoría de los ensayos han especificado al menos un análisis intermedio que permite que los ensayos finalicen con aún menos datos acumulados.
Eric Topol, de Medscape, ha criticado abiertamente los numerosos análisis intermedios de los ensayos. “Estos números parecen totalmente fuera de línea con lo que se consideraría reglas de parada”, dice. “Quiero decir, estás hablando de dar una vacuna con cualquiera de estos programas a decenas de millones de personas. ¿Y vas a basar eso en 100 eventos? 8
Queda una gran incertidumbre sobre cuánto tiempo se permitirá que continúe un ensayo aleatorizado de una vacuna. Si se declara la eficacia, una posibilidad es que a los miles de voluntarios que recibieron un placebo de solución salina se les ofrezca la vacuna activa, finalizando así el período de seguimiento aleatorizado. Tal movimiento tendría implicaciones de gran alcance para nuestra comprensión de los beneficios y daños de las vacunas, lo que haría incierto nuestro conocimiento de si las vacunas pueden reducir el riesgo de enfermedad grave por covid-19 y evitaría cualquier capacidad adicional para comparar eventos adversos en el experimental versus el brazo placebo.
“Será una decisión que tendremos que tomar en ese momento. No nos hemos comprometido de una manera u otra”, dijo Tal Zaks de Moderna a The BMJ . “Será una decisión en la que también intervendrán la FDA y los NIH. Y probablemente será una decisión muy difícil, porque se sopesará el beneficio para el público al continuar entendiendo la seguridad a largo plazo al mantener a las personas con placebo y la la expectativa de que las personas que han recibido placebo sean cruzadas ahora que se ha demostrado su eficacia”.
«Muy simple», respondió. “Número uno, tenemos un mal resultado como punto final. Es la enfermedad del covid-19”. Moderna, al igual que Pfizer y Janssen, ha diseñado su estudio para detectar una reducción del riesgo relativo de al menos un 30 % en los participantes que desarrollan covid-19 confirmado por laboratorio, de acuerdo con la FDA y la orientación internacional. 21 22
Número dos, Zaks señaló las vacunas contra la influenza y dijo que protegen mejor contra enfermedades graves que contra enfermedades leves. Para Moderna, es lo mismo para covid-19: si se demuestra que su vacuna reduce los síntomas de covid-19, estará seguro de que también protege contra resultados graves.
Pero la verdad es que la ciencia está lejos de ser clara, incluso para las vacunas contra la influenza que se han utilizado durante décadas. Aunque los ensayos aleatorios han demostrado un efecto en la reducción del riesgo de influenza sintomática, dichos ensayos nunca se han realizado en personas mayores que viven en la comunidad para ver si salvan vidas.
Solo se han realizado dos ensayos controlados con placebo en esta población, y ninguno fue diseñado para detectar alguna diferencia en los ingresos hospitalarios o muertes. 23 Además, los aumentos dramáticos en el uso de vacunas contra la influenza no se han asociado con una disminución en la mortalidad ( recuadro 2 ). 26
Caja 2
No inscribir suficientes personas mayores o minorías
Se podría pensar que una vacuna que ha demostrado reducir el riesgo de enfermedad sintomática en cierta proporción debería reducir los resultados graves, como los ingresos hospitalarios y las muertes, en la misma proporción.
Peter Marks, un funcionario de la FDA con responsabilidad sobre las aprobaciones de vacunas, declaró recientemente sobre la vacunación contra la influenza, que “solo previene la influenza en aproximadamente la mitad de las personas que la contraen. Y, sin embargo, eso es muy importante porque eso significa que provoca la mitad de muertes relacionadas con la influenza cada año”. 24
Pero cuando las vacunas no son igualmente efectivas en todas las poblaciones, la teoría se desmorona.
Si las personas mayores frágiles, que se cree que mueren en cantidades desproporcionadas tanto por la influenza 25 como por el covid-19, no se inscriben en los ensayos de vacunas en cantidades suficientes para determinar si el número de casos se reduce en este grupo, puede haber poca base para suponer alguna beneficio en términos de ingresos hospitalarios o mortalidad. Independientemente de la reducción de casos que se observe en la población general del estudio (la mayoría de los cuales pueden ser adultos sanos), es posible que este beneficio no se aplique a la subpoblación de ancianos frágiles, y es posible que se salven pocas vidas.
Esto es difícil de evaluar en los ensayos actuales porque existen grandes brechas en los tipos de personas que se inscriben en los ensayos de fase III ( tabla 1 ). A pesar de reclutar a decenas de miles, solo dos ensayos están reclutando niños menores de 18 años. Todos excluyen a las personas inmunocomprometidas y a las mujeres embarazadas o lactantes, y aunque los ensayos están reclutando a personas de edad avanzada, pocos o quizás ninguno de los estudios parecería estar diseñado para responder de manera concluyente si existe un beneficio en esta población, a pesar de su evidente vulnerabilidad a la covid-19. 19
“Los adultos mayores de 65 años serán un subgrupo importante que estaremos analizando”, dijo Zaks de Moderna a The BMJ . “Eso dijo. . . cualquier estudio dado tiene potencia para su criterio de valoración principal, en nuestro caso, la enfermedad de covid-19, independientemente de la edad”.
Al Sommer, decano emérito de la Escuela de Salud Pública de Johns Hopkins, le dijo a The BMJ : «Si no han buscado evidencia de beneficio en los ancianos, me parecería una deficiencia significativa y desafortunada». Hizo hincapié en la necesidad de “estudios de seguimiento innovadores que nos permitan determinar mejor el nivel directo de protección que tiene la inmunización en los jóvenes y, por separado, en los ancianos, además de aquellos con mayor riesgo de enfermedad grave y hospitalización”.
Un punto de vista es que los datos del ensayo deben estar ahí para todas las poblaciones objetivo. “Si no tenemos datos adecuados en el grupo de mayores de 65 años, entonces las personas mayores de 65 años no deberían recibir esta vacuna, lo que sería una pena porque son los que tienen más probabilidades de morir. de esta infección”, dijo el vacunólogo Paul Offit. 8 “Tenemos que generar esos datos”, dijo. “No puedo ver cómo alguien, la Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad o el Comité Asesor de Vacunas de la FDA, o los tomadores de decisiones de la FDA, permitirían que se recomiende una vacuna para ese grupo sin tener los datos adecuados”.
“Siento lo mismo por las minorías”, agregó Offit. “No se puede convencer a las poblaciones minoritarias para que reciban esta vacuna a menos que estén representadas en estos ensayos. De lo contrario, se sentirán como conejillos de Indias, y es comprensible que así sea”.VOLVER AL TEXTO
Expresiones de gratitud
Sarah Tanveer ayudó a investigar el diseño de estudios e identificó citas, y Ulrich Keil proporcionó comentarios sobre un borrador inicial de este artículo.
notas al pie
- Conflicto de intereses: coescribí un artículo de opinión sobre este tema con Eric Topol, a quien se cita en este artículo, he buscado la publicación de protocolos de ensayos de vacunas y firmé conjuntamente una carta abierta a la FDA pidiendo independencia y transparencia en la toma de decisiones relacionadas con la vacuna covid-19.
- Procedencia y revisión por pares: encargado; revisado por pares externos.
Este artículo está disponible gratuitamente para uso personal de acuerdo con los términos y condiciones del sitio web de BMJ durante la duración de la pandemia de covid-19 o hasta que BMJ determine lo contrario. Puede descargar e imprimir el artículo para cualquier fin lícito y no comercial (incluida la minería de texto y datos) siempre que se conserven todos los avisos de derechos de autor y marcas registradas.https://bmj.com/coronavirus/uso
Referencias
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