Mediante la práctica de autopsias, un equipo de científicos alemanes concluye que las personas que enfermaron de miocarditis a los 7 días de recibir la vacuna murieron a causa de

¿ Se entiende ella porque prohibieron hacer autopsias?

Caracterización histopatológica basada en la autopsia de la miocarditis después de la vacunación anti-SARS-CoV-2

• Constantino Schwab ,
• Lisa María Domke ,
• Pedro Schirmacher 

Investigación Clínica en Cardiología ( 2022 )

Abstracto

Se han descrito casos de miocarditis, diagnosticados clínicamente por pruebas de laboratorio e imágenes en el contexto de la vacunación anti-SARS-CoV-2 basada en ARNm. Falta una descripción basada en la autopsia de las características histológicas detalladas de la miocarditis inducida por la vacuna.

Describimos los hallazgos de la autopsia y las características comunes de la miocarditis en personas que recibieron la vacuna anti-SARS-CoV-2. Se realizaron autopsias estandarizadas a 25 personas que habían muerto inesperadamente y dentro de los 20 días posteriores a la vacunación anti-SARS-CoV-2. En cuatro pacientes que recibieron una vacuna de ARNm, identificamos (epi-)miocarditis aguda sin detección de otra enfermedad significativa o constelación de salud que pudiera haber causado una muerte inesperada. La histología mostró infiltración de linfocitos T en el miocardio intersticial en parches, predominantemente del subgrupo CD4 positivo, asociado con daño miocitario leve.

En general, los hallazgos de la autopsia indicaron muerte debido a insuficiencia cardíaca arritmogénica aguda. Por lo tanto, la miocarditis puede ser una complicación potencialmente letal después de la vacunación anti-SARS-CoV-2 basada en ARNm. Nuestros hallazgos pueden ayudar a diagnosticar adecuadamente los casos poco claros después de la vacunación y a establecer un diagnóstico oportuno in vivo, proporcionando así el marco para un seguimiento adecuado y el tratamiento temprano de los casos clínicos graves.

Gráficamente abstracto

Introducción

Comirnaty Original/Omicron BA.1, Comirnaty Original/Omicron BA.4-5; EMEA/H/C/005791: Spikevax bivalente Original/Omicron BA.1).

Dado que las vacunas pueden causar eventos adversos (AEFI), es crucial registrarlos sistemáticamente y evaluar su causalidad tanto a nivel poblacional como individual, como propone la Organización Mundial de la Salud (OMS) [ 1 ]. Los análisis detallados deben apuntar a establecer o descartar un vínculo causal entre la vacunación y el evento en cuestión. La autopsia es una medida importante para identificar efectos adversos graves y proporcionar datos importantes sobre el mecanismo en este contexto. Puede permitir identificar la población en riesgo y puede ayudar a desarrollar algoritmos de prevención o seguimiento, facilitando el diagnóstico precoz y el éxito del tratamiento.

Los casos de (epi-)miocarditis se han documentado previamente después de la inmunización contra la viruela o la influenza en el sistema de notificación de eventos adversos de la vacuna [ 2 , 3 ]. Recientemente, se han documentado casos inusuales de (epi-)miocarditis después de la vacunación con vacunas anti-SARS-CoV-2 basadas en ARNm [ 4 ]. Estos se observaron clínicamente y se diagnosticaron mediante imágenes de resonancia magnética cardíaca y de laboratorio, predominantemente en hombres menores de 30 años [ 5 , 6 , 7 , 8 ]. Los datos de seguimiento a corto plazo disponibles sugieren la resolución de los síntomas [ 5 , 6 , 7]. Sin embargo, pocas personas requirieron cuidados intensivos o incluso murieron por insuficiencia cardíaca aguda. La información sobre los posibles resultados de salud a largo plazo aún no está disponible. Verma et al. informaron dos casos de miocarditis después de la vacunación con ARNm, uno de ellos fatal, revelado por biopsia endomiocárdica y autopsia respectivamente [ 9 ]. La histología mostró un infiltrado inflamatorio predominantemente compuesto por células T y macrófagos, mezclado con eosinófilos, células B y células plasmáticas. Al informar observaciones similares basadas en diferentes técnicas de diagnóstico (por ejemplo, imágenes de resonancia magnética cardíaca, biopsia endomiocárdica), la causalidad de un EAPV potencial puede evaluarse a nivel de la población [ 1]. Sin embargo, en la mayoría de estos estudios no se informaron pruebas exhaustivas para agentes infecciosos, cruciales para la evaluación de un EAPV a nivel individual. Como consecuencia, aún falta una descripción sistemática con fenotipado histopatológico y análisis molecular de la (epi-)miocarditis después de la vacunación anti-SARS-CoV-2.

Aquí, describimos los hallazgos de la autopsia cardíaca en cinco personas que murieron inesperadamente dentro de los siete días posteriores a la vacunación contra el SARS-CoV-2, y la inflamación del miocardio inducida por la vacuna representa la causa probable o posible de la muerte. Nuestros hallazgos establecen el fenotipo histológico de la miocarditis letal asociada a la vacunación.

materiales y métodos

Los datos de las autopsias de las personas que recibieron la vacuna anti-SARS-CoV-2 (hasta 20 días antes de su muerte) se obtuvieron del registro de autopsias y biomateriales COVID Baden-Württemberg. Este registro estatal federal contiene datos de autopsia, clínicos y patológicos, así como muestras de tejido de pacientes que han muerto en el contexto de una infección por SARS-CoV-2 o personas que han muerto brevemente después de una vacunación anti-SARS-CoV-2 ( n = 54). Todas las autopsias se realizaron en uno de los cinco hospitales universitarios (Heidelberg, Tübingen, Freiburg, Ulm, Mannheim) de Baden-Württemberg. La red coopera con la fiscalía y la patología forense, así como con otras redes nacionales como el Centro Alemán para la Investigación de Infecciones (DZIF), el Centro Alemán para la Investigación Pulmonar (DZL) y la red nacional de investigación académica NUM (Red de Medicina Universitaria). ;DERROTAR LA PANDEMIA); los resultados se informan constantemente al Instituto Paul Ehrlich (PEI), el Instituto Federal Alemán de Vacunas y Biomedicina. En este estudio, todas y sólo las autopsias realizadas en el Hospital Universitario de Heidelberg ( n = 35) se incluyeron para garantizar que todos los documentos y hallazgos médicos estuvieran disponibles y que las autopsias se realizaran de acuerdo con el procedimiento estandarizado descrito anteriormente [ 10]. Los corazones se examinaron macroscópicamente midiendo el peso y el grosor de las paredes izquierda, derecha e interventricular. Las arterias coronarias se diseccionaron desde su ramificación aórtica hasta la periferia para permitir la evaluación de la arteriosclerosis y la exclusión de trombos. Posteriormente, se examinaron los tractos de entrada y salida, se seccionaron los ventrículos en eje corto (plano transversal) a intervalos de 1 cm desde las válvulas hasta el ápice y se examinaron las superficies cortadas en busca de lesiones focales (o demarcaciones geográficas), un no se realizó disección ni evaluación histológica detallada del sistema de conducción cardiaco.

Para la evaluación histológica, todas las muestras de tejido se fijaron en formalina tamponada neutra al 4%. Se tomaron al menos dos bloques de espesor total de la pared ventricular izquierda y derecha, el tabique interventricular y los músculos papilares para la evaluación histológica de patologías cardíacas. A partir de bloques de tejido fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE), al menos dos secciones con un grosor de 4 µm se tiñeron con hematoxilina y eosina, reacción de ácido peryódico de Schiff (PAS) y naranja de fucsina ácida G (AFOG), respectivamente. Las tinciones inmunohistoquímicas se realizaron de acuerdo con los protocolos estándar. En resumen, la inmunohistoquímica se realizó en un inmunoteñidor automatizado (Ventana BenchMark Ultra, Ventana Medical Systems, Tucson, EE. UU.). Las secciones se cortaron, desparafinaron, rehidrataron y pretrataron con un tampón de recuperación de antígeno (Tris/Borat/EDTA, pH 8. 4). Después del bloqueo de la peroxidasa endógena, los portaobjetos se incubaron con anticuerpos monoclonales dirigidos contra CD3 (clon 2GV6, Roche, Rotkreuz, Suiza), CD4 (clon SP35, Roche), CD8 (clon SP57, Roche), CD20 (clon L26, Roche) , GATA 3 (clon L50-823, Roche, Rotkreuz, Suiza) y D2-40 (clon Roche, Rotkreuz, Suiza) en las diluciones proporcionadas de los kits listos para usar, CD68 (clon PgM1, Agilent/Dako, Santa Clara, Estados Unidos) a una dilución de 1:100, FOXP3 (clon D2W8ETM, Cell iSignaling Technology, Danvers, MA, Estados Unidos) a una dilución de 1:25 y Tbet (clon 4B10, Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, CA, Estados Unidos) a una dilución de 1:50 seguido de incubación con OptiView Universal Linker y OptiView HRP Multimer. La visualización se logró utilizando DAB como cromógeno. Antes de montar, los portaobjetos se contrastaron con hematoxilina. Los hallazgos histológicos e inmunohistológicos se analizaron en sinopsis con los datos disponibles de las historias clínicas de los pacientes. Se recuperaron tres cohortes emparejadas por edad y sexo de nuestros archivos de autopsia (que abarcan los años 2005/2006, 2010/2011 y 2015/2016) y se evaluaron las muestras de miocardio para determinar la presencia y el fenotipo de infiltrados inflamatorios.

Con base en los criterios de Dallas y las especificaciones según Caforio et al. la miocarditis se definió por un infiltrado inflamatorio con ≥ 14 leucocitos/mm ²incluyendo hasta 4 monocitos/mm ² con presencia de linfocitos T CD3 positivos ≥ 7 células/mm ² y signos de degeneración miocitaria y necrosis de origen no isquémico [ 11 , 12 ]. La infiltración miocárdica y epicárdica se evaluó semicuantitativamente mediante puntuación visual utilizando un sistema de cuatro niveles (0-3): puntuación 0 (sin focos de inflamación), puntuación 1 (focos focales aislados con hasta 20 leucocitos/mm ² ), puntuación 2 (focal, > 20 leucocitos/mm ²) y puntuación 3 (infiltración difusa). Con respecto a los posibles agentes infecciosos causales, las muestras FFPE de todos los casos y las muestras miocárdicas frescas congeladas de los casos 1, 3, 4 y 5 fueron analizadas para genomas virales y bacterianos mediante un panel de diagnóstico con (transcripción inversa) PCR (Enterovirus, parvovirus B19, herpesvirus humano 6, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus humano, virus de la varicela zoster, virus del herpes simple tipo 1 y 2, virus del herpes humano 7, adenovirus, borrelia spp., Toxoplasma gondii). Para cada muestra, se extrajeron 350 ng de ácido nucleico total y se sometieron a (RT)-PCR anidada usando técnicas internas como describen Mahfoud et al. [ 13 ]. La RT-PCR de gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) sirvió como control interno tanto para la extracción de ácidos nucleicos como para la amplificación por PCR.

La probabilidad de (epi-)miocarditis inducida por la vacuna se clasificó de acuerdo con los criterios detallados en la Tabla 1 .Tabla 1 Evaluación de la probabilidad de (epi-)miocarditis inducida por la vacuna

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Resultados

Entre los 35 casos de la Universidad de Heidelberg, las autopsias revelaron otras causas de muerte (debido a enfermedades preexistentes) en 10 pacientes (Tabla complementaria 1). Por lo tanto, estos fueron excluidos de un análisis posterior. Se encontraron hallazgos de autopsia cardíaca consistentes con (epi-)miocarditis en cinco casos de los 25 cuerpos restantes encontrados inesperadamente muertos en el hogar dentro de los 20 días posteriores a la vacunación contra el SARS-CoV-2. Las principales características de los cinco casos se presentan en la Tabla 2, mientras que los hallazgos adicionales de la autopsia se muestran en la Tabla complementaria 2. Tres de las personas fallecidas eran mujeres, dos hombres. La mediana de edad al morir fue de 58 años (rango 46-75 años). Cuatro personas murieron después del primer pinchazo de vacuna, el caso restante después de la segunda dosis. Todas las personas murieron dentro de la primera semana después de la vacunación (media de 2,5 días, mediana de 2 días). Los hallazgos clínicos, análisis de sangre, ECG o datos de imágenes no estaban disponibles ya que las personas fallecidas no buscaron atención médica antes de la muerte. La persona 1 fue encontrada muerta 12 h después de la vacunación. Un testigo describió una respiración agitada poco antes de descubrir una falla circulatoria. La persona 2 se quejó de náuseas y fue encontrada muerta poco después. La reanimación se inició de inmediato pero sin éxito, respectivamente. Las otras personas fueron encontradas muertas en su casa sin información disponible sobre síntomas terminales. De acuerdo con la información disponible proporcionada al momento de las autopsias, ninguna de las personas fallecidas tenía infección por SARS-CoV-2 antes de la vacunación y los hisopados nasofaríngeos fueron negativos en todos los casos.Tabla 2 Características de los casos

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El examen histológico mostró infiltración inflamatoria del miocardio. El infiltrado fue focal e intersticial en todos los casos. Se detectó predominantemente en secciones tomadas de la pared del ventrículo derecho y del tabique interventricular. La caracterización histológica e inmunohistoquímica reveló que el infiltrado inflamatorio estaba compuesto predominantemente por linfocitos. El número de células T positivas para CD3 superó con creces a las pocas células B positivas para CD20 detectadas. Además, la mayoría de las células T pertenecían al subconjunto positivo para CD4, mientras que solo se observaron células T positivas para CD8 dispersas (Fig. 1 , 2 )., Figura complementaria 1/2). Las células T fueron negativas para Tbet como marcador para células Th1, GATA3 como marcador para células Th2, D2-40, como marcador para células Th17 (Fig. 2 complementaria). Además, no se detectaron células T reguladoras positivas para FOXP3 ni células dendríticas foliculares positivas para CD21 en los infiltrados cardíacos, mientras que los casos de control, incluidos los casos de sarcoidosis, fueron positivos (Fig. 2/3 complementaria). La inmunohistoquímica para CD68 mostró pocos histiocitos intercalados (Fig. 2, Figura complementaria 1). La lesión microfocal de miocitos fue demostrable en tres casos (paciente 1, 2 y 3). No se encontraron granulomas. Todos los casos carecían de cardiopatía coronaria significativa, manifestaciones agudas o crónicas de cardiopatía isquémica, manifestaciones de miocardiopatía u otros signos de una cardiopatía clínicamente relevante preexistente.

En la mayoría de los casos, se encontró concomitantemente una infiltración inflamatoria del epicardio y el tejido graso subepicárdico (casos 2, 3, 4 y 5; Fig. 4 complementaria) y reveló un inmunofenotipo idéntico. (Célula T dominante; CD4 > > CD8). En el caso 2, también se registró una infiltración linfocítica CD4-positiva prominente en el sitio de punción del músculo deltoidal (Fig. 3 ). El análisis de agentes infecciosos potenciales que causan miocarditis reveló un bajo número de copias virales del virus del herpes humano 6 (HHV6) en un caso (caso 5). Los resultados de los otros cuatro casos fueron negativos para todos los agentes infecciosos analizados, pero demostraron una amplificación regular del control de GAPDH, lo que sugiere una calidad de ácido nucleico adecuada para el análisis.

En tres casos, los hallazgos generales de la autopsia, en particular la presencia de (epi-)miocarditis en combinación con la ausencia de otras causas plausibles de muerte (especialmente embolia pulmonar, infarto de miocardio, infarto cerebral grave o hemorragia, otra enfermedad cardiaca), junto con la estrecha asociación temporal con el evento de vacunación llevó a la conclusión de que la vacunación fue la causa probable de la (epi-)miocarditis y que esta afección cardíaca fue la causa de la muerte súbita. Para el caso 5, la miocarditis también se consideró la causa de la muerte, pero la detección de HHV6, incluso en un bajo número de copias virales, proporcionó una explicación alternativa para la presencia de miocarditis. En cuanto a la cuestión de un EAPV mortal, el caso 5 se clasificó como “posible”. Para el caso 3 no se encontró otra causa para la infiltración inflamatoria, pero el infiltrado fue discreto y se observó principalmente en la grasa pericárdica. Por lo tanto, el caso 3 también se clasificó como posible IAPV. No encontramos una asociación obvia entre los infiltrados y las células endoteliales (CD31, D2-40), las células mesoteliales (calretinina) o las células neurales (S100). Durante los últimos 20 años de servicio de autopsias en el Hospital Universitario de Heidelberg, no observamos una infiltración inflamatoria miocárdica comparable. Esto fue validado por la reevaluación histológica de cohortes emparejadas por edad y sexo de tres períodos independientes, que no revelaron un solo caso que mostrara una patología cardíaca comparable. células mesoteliales (calretinina) o células neurales (S100). Durante los últimos 20 años de servicio de autopsias en el Hospital Universitario de Heidelberg, no observamos una infiltración inflamatoria miocárdica comparable. Esto fue validado por la reevaluación histológica de cohortes emparejadas por edad y sexo de tres períodos independientes, que no revelaron un solo caso que mostrara una patología cardíaca comparable. células mesoteliales (calretinina) o células neurales (S100). Durante los últimos 20 años de servicio de autopsias en el Hospital Universitario de Heidelberg, no observamos una infiltración inflamatoria miocárdica comparable. Esto fue validado por la reevaluación histológica de cohortes emparejadas por edad y sexo de tres períodos independientes, que no revelaron un solo caso que mostrara una patología cardíaca comparable.

Disponibilidad de datos

Los datos están disponibles a petición razonable.

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Descargar referencias

Agradecimientos

Agradecemos a Martin Bär y su equipo por su apoyo para las autopsias, al biobanco del Centro Alemán para la Investigación de Infecciones (Deutsches Zentrum für Infektionsforschung, DZIF) por la obtención y administración de muestras de tejido y a Annett Müller y su equipo por el apoyo técnico en histología y análisis inmunohistológicos. Agradecemos a K. Klingel (Instituto de Patología de la Universidad de Tübingen) por realizar análisis moleculares de agentes infecciosos en tejido miocárdico. Agradecemos a todos los participantes del registro de biobancos y autopsias COVID de Baden-Württemberg, en particular a K. Yen y S. Heinze (Instituto de Medicina Forense y Tráfico, Universidad de Heidelberg) por su cooperación y apoyo, y al Ministerio de Ciencia, Investigación y Art Baden-Württemberg por el apoyo financiero del estudio y registro.

Fondos

Financiamiento de acceso abierto habilitado y organizado por Projekt DEAL. El estudio fue financiado por el Ministerio de Ciencia, Investigación y Arte de Baden-Württemberg (Baden-Württemberg Corona Autopsy Biobank and Registry).

Información del autor

Notas del autor

1. Thomas Longerich y Peter Schirmacher contribuyen igualmente a este trabajo.

Autores y Afiliaciones

1. Instituto de Patología, Hospital Universitario de Heidelberg, Universitätsklinikum Heidelberg, Pathologisches Institut, Im Neuenheimer Feld 224, 69120, Heidelberg, AlemaniaConstantin Schwab, Lisa Maria Domke, Laura Hartmann, Albrecht Stenzinger, Thomas Longerich y Peter Schirmacher
2. Centro Alemán para la Investigación de Infecciones (DZIF), sitio asociado Heidelberg, Instituto de Patología, Hospital Universitario de Heidelberg, Heidelberg, AlemaniaLisa maria domke y laura hartmann

Contribuciones

Planificación del estudio: PS, TL; Recopilación y análisis de datos: CS, LMD, LH; Redacción del manuscrito: CS, AS, TL, PS; Evaluación/contribución al manuscrito: TL, PS.

Autor correspondiente

Correspondencia a Peter Schirmacher .

Declaraciones de ética

Conflicto de intereses

Los autores no tienen intereses contrapuestos para declarar que sean relevantes para el contenido de este artículo.

Estándares Eticos

S-242/2020; El estudio cumple con todas las normas éticas.

Información suplementaria

A continuación se muestra el enlace al material complementario electrónico.

Archivo complementario1 (DOCX 18 KB)

Archivo complementario2 (DOCX 15 KB)

Figura complementaria 1

: (A) Infiltrado inflamatorio en la pared del ventrículo izquierdo del caso 5. (B) La mayoría de los linfocitos T CD3 positivos revelan (C) coexpresión de CD4. (D) De nuevo, los macrófagos positivos para CD68 pertenecen al infiltrado inflamatorio (TIFF 17020 KB)

Figura complementaria 2

: Infiltrado inflamatorio en el miocardio del caso 4. (A) El infiltrado se compone predominantemente de linfocitos T positivos para CD3 con (B) células positivas para CD4 superando en número a (C) linfocitos positivos para CD8. (D) También se observan pocos macrófagos positivos para CD68. Las células T no expresan (E) Tbet, un marcador para las células Th1, (F) ni GATA3, un marcador para las células Th2, ni (G) D2-40, un marcador para las células Th17, ni (H) FOXP3 positivo. células T reguladoras (TIFF 10508 KB)

Figura complementaria 3

: Caso de control que muestra afectación de los ganglios linfáticos por sarcoidosis. (A) Se detectan numerosos linfocitos CD3 positivos que rodean los granulomas epitelioides. (B) Las células positivas para CD4 superan en número (C) a los linfocitos positivos para CD8, mientras que (D) CD68 resalta las células epitelioides dentro del granuloma. (E) Solo unas pocas células T expresan Tbet, mientras que (F) muchas células T expresan débilmente GATA3. (G) Se detectan células Neo D2-40 positivas, mientras que (H) FOXP3 detecta la presencia de células T reguladoras en el infiltrado linfocítico y el granuloma (TIFF 11162 KB)

Figura complementaria 4

: (A) Infiltración inflamatoria del epicardio del caso 4, que nuevamente muestra (B) numerosos macrófagos positivos para CD68 y un infiltrado de células T con (C) linfocitos positivos para CD4 que superan en número (D) linfocitos positivos para CD8 (TIFF 15031 KB)

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